FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

1. FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

2. EL NEUROTRANSMISOR Ach La Ach (acetil-colina) es producida por las neuronas colinérgicas a nivel del citosol de su extremo axonal (componente presináptico ) a partir de la acetil-coenzima A procedente del ciclo de Krebs en las mitocondrias y de la colina, mediante la acción de la enzima colina-acetil-transferasa, siendo almacenada posteriormente en las vesículas sinápticas, desde donde son descargadas hacia la hendidura sináptica, como resultado de la llegada de la onda despolarizante de un potencial de acción que provoca apertura de canales de Ca2+, y este último desencadena la migración de las vesículas para liberar la Ach. Después de combinarse con sus receptores postsináptcos, es rápidamente hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa, localizada en la membrana postsináptica, en sus componentes: colina y ácido acético, siendo el primero recaptado por la membrana presináptica y reciclado para volver a sintetizar más neurotransmisor (ver fig. siguiente)

4. NEURONAS COLINÉRGICAS, SINAPSIS COLINÉRGICAS Y RECEPTORES DE Ach Las neuronas colinérgicas (neuronas que liberan Ach de su botón axonal), establecen sinapsis en diversas localizaciones, tanto a nivel del SNC como del SNP. En el SNC existen muchas neuronas que establecen sinapsis colinérgicas en distintos niveles encefálicos, integrando importantes circuitos involucrados por ej. , en la elaboración de diversos patrones de actividad motriz, producción de patrones de conducta emocional, procesos cognitivos senso-perceptivos, etc.

5. En el SNP existen, tanto a nivel del SISTEMA MOTOR SOMÁTICO, como a nivel del SISTEMA MOTOR VISCERAL sitios en los cuales se establecen sinapsis colinérgicas también; en el primer caso tenemos las sinapsis que se establecen por las motoneuronas alfa y gamma del asta anterior de la médula espinal con las fibras musculares esqueléticas (placas neuromusculares) y con las fibras musculares intrafusales de los husos neuromusculares, respectivamente (ver figs.).

6. En el segundo caso (SISTEMA MOTOR VISCERAL) vamos a tener también neuronas tanto simpáticas como parasimpáticas que establecen sinapsis colinérgicas, por ej. : las neuronas simpáticas preganglionares (astas laterales sust. gris medular D1- L2) establecen sínapsis colinérgicas con las neuronas simpáticas postganglionares de las cadenas paravertebrales y ganglios prevertebrales.

7. SINAPSIS COLINÉRGICA SINAPSIS COLINÉRGICAS SINAPSIS COLINÉRGICA SINAPSIS COLINÉRGICA

8. Las neuronas parasimpáticas preganglionares de los núcleos motores viscerales de algunos pares craneales, así como las de la sustancia gris de los segmentos sacros medulares (S2-S4), establecen con sus contrapartidas postganglionares, sinapsis colinérgicas y, estas a su vez, establecen sinapsis colinérgicas también con las células efectoras (músculo liso visceral, cardíaco y células secretoras).

9. Debe señalarse, además, que si bien la inmensa mayoría de las fibras simpáticas postganglionares son noradrenérgicas, aquelllas que inervan las glándulas sudoríparas y algunas que terminan inervando algunos vasos sanguíneos de la piel son de tipo colinérgico(ver figura).

10. RECEPTORES DE Ach Existen dos tipos básicos de receptores de Ach: .- receptores nicotínicos .- receptores muscarínicos .- Los receptores nicotínicos los vamos a encontrar fundamentalmente a nivel periférico en la placa neuromuscular (en la membrana postsináptica de la fibra muscular esquelética) y en las dendritas de las neuronas postganglionares, tanto simpáticas como parasimpáticas y neuronas. Son receptores de canal iónico (ionóforos) para el Na+.

11. Estos receptores formados por cinco subunidades proteicas, tienen un canal para el Na+ que se abre por un cambio conformacional inducido por la uníon de la Ach a las unidades alfa del receptor (ver fig. izq.) La entrada del Na+ provoca una despolarización de la membrana postsináptica, que induce contracción en la fibra esquelética y una señal excitatoria en el caso de neuronas postganglionares que generan un potencial de acción excitatorio que se propaga como impulso.

12. .- Los receptores muscarínicos, los encontramos en neuronas del sistema nervioso central y en las células efectoras (musculares lisas, musculares cardíacas, células secretoras glandulares). Son receptores de tipo metabotropos (no de canal iónico) acoplados a una proteína G reguladora y producción de sustancias “segundos mensajeros”

13. MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS DE Ach Existen distintos subtipos de receptores muscarínicos de Ach (M1, M2, M3, M4 y M5) que se encuentran distribuidos en distintos tipos de células efectoras y neuronas; cada subtipo dispone de un mecanismo específico de transducción de la señal que desencadena la Ach o el fármaco agonista al unírsele al sitio activo, mediado por la proteína G y por la producción de un segundo mensajero. Los efectos celulares que así se producen, varían en los distintos tipos de células efectoras de acuerdo al tipo de proteína G que tenga el subtipo de receptor; por ejemplo, no es igual el efecto producido por la estimulación de receptores M1 en células del nódulo sinusal y fibras musculares auriculares (disminución de la exctabilidad y producción de bradicardia y disminución de la fuerza de contracción) que el que se produce por estimulación de receptores M2 en fibras musculares lisas de pared intestinal ( aumento de la contracción con aumento de peristaltismo intestinal).

14. Aquellos receptores mAch de subtipos M1,M3 y M5 se acoplan a tipos específicos de proteínas G que se encargan de estimular la actividad de la enzima PLC (fosfolipasa C) la cual hidroliza al fosfolípido 4,5 difosfato de fosfatidilinositol en dos segundos mensajeros: IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol); el IP3 abre canales de Ca2+ en el retículo endoplásmico liso provocando efectos calcio dependientes como contracción muscular y secreción; el DAG activa a la PKC (proteinquinasa C) enzima fosforiladora de enzimas diversas y de proteínas de canales iónicos. Primer mensajero, Ach ´Proteína G activa Fosfolipasa C activada Segundo mensajero Proteína G inactiva G G Segundo mensajero Fosforilación de enzimas Contracción músculo liso, secreción

15. La activación de mAch M2 y M4 en algunas células hace que la proteína G provoque inhibición de la enzima adenilciclasa con disminución del AMPc y la consiguiente apertura de canales de K+ (que se encontraban cerrados por fosforilación inhibitoria dependiente de AMPc), lo que causa una hiperpolarización de la membrana con disminución de la excitabilidad HIPERPOLARIZACIÓN DE LA MEMBRANA POR LA SALIDA DE K+ Ach unida al receptor K+ Ach Adenil ciclasa Escapa K+ al exterior P AMPc K+ Se abren canales de K+ Inhibición de adenilciclasa Proteína G inhibidora activada Proteína G inhibe adenilciclasa , disminuye AMPc y se desfosforilan canales de K+

16. Por otra parte, algunas células efectoras pueden autoestimular su producción de AMPc cuando se combina la Ach con su respectivo receptor mAch y este mediante su proteína G (no se muestra en la figura este paso) estimula a la enzima PLA2 (fosfolipasa A2) la cual hidroliza fosfolípidos de membrana obteniéndose ac. araquidónico; este es convertido por la enzima COX-1 en prostaglandinas, las que son liberadas al exterior y de forma autocrina actúan sobre sus propios receptores (de la misma célula) de prostaglandina que con su proteína G estimulan la adenilciclasa y aumenta el AMPc el cual estimula proteinquinasas que abren canales, etc (parte izq. de la fig.) Prostaglandinas

17. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS .- FÁRMACOS AGONISTAS DIRECTOS .- FÁRMACOS AGONISTAS INDIRECTOS

18. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS Actúan combinándose directamente con los receptores colinérgicos. Algunos son ésteres sintéticos de la colina, como: carbacol betanecol. Otros son alcaloides naturales: Pilocarpina. Todos tienen un efecto más duradero que la Ach, pues son resistentes a la acción hidrolítica de la enzima acetilcolinesterasa.

19. .- ACETILCOLINA La Ach es un compuesto de amonio cuaternario, muy hidrosoluble que no puede penetrar las membranas celulares. Aunque es un neurotransmisor, como fármaco carece de relevancia terapéutica, ya que se hidroliza rápidamente por la acetilcolinesterasa y demás colinesterasas séricas. Se utiliza en ampollas básicamente en estudios de laboratorio.

20. EFECTOS DE LA Ach 1.- Disminución de la frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción del corazón, de igual manera que lo produce la estimulación vagal. 2.- Disminución de la presión arterial: por lo anterior se justifica el descenso de la presión arterial, pero aunque hay muy poca inervación colinérgica de vasos sanguíneos, debe recordarse que existen vasos en la piel y tejidos blandos que están inervados por fibras posganglionares simpáticas colinérgicas. Inyecciones intravenosas de Ach producen vasodilatación por combinarse esta con mAch endoteliales, que por vía de la PLC IP3 Ca2+ activa la enzima NOS(NO sintetasa) que produce NO el que a su vez, difunde desde el endotelio a través de la pared vascular, llegando a las fibras musculares lisas vasculares donde produce vasodilatación.

21. OTROS EFECTOS .- Incrementa la secreción salival y el peristaltismo intestinal así como las secreciones gastrointestinales. .- Estimula la secreción bronquiolar. .-Estimula la bronco constricción en bronquiolos y bronquios finos. .- Estimula el tono del músculo detrusor de la vejiga. .- En el ojo estimula la contracción del músculo constrictor pupilar produciendo miosis y favorece la contracción del músculo ciliar para la acomodación a la visión cercana.

22. .- BETANECOL Es un derivado sintético de la Ach. No tiene afinidad por receptores nicotínicos; tiene actividad muscarínica intensa. Estimula la musculatura lisa de la vejiga y relaja el trígono y esfinter vesicales, estimula el peristaltismo del tubo digestivo. Tiene acción más duradera que la Ach. No es hidrolizado por la acetilcolinesterasa. USOS: .- Para estimular la vejiga atónica en casos de retención urinaria posparto o posoperatoria, no obstructiva.

23. .- CARBACOL (CARBAMILCOLINA) Tiene actividad muscarínica y nicotínica. Es también un derivado de la Ach. Resiste la acción de la acetilcolinesterasa. Estimula los receptores nicotínicos ganglionares, aumentando la descarga de noradrenalina en las fibras posganglionares simpáticas y de adrenalina en la médula suprarrenal, produciendo taquicardia inicialmente y después bradicardia por efecto muscarínico, así como aumento del peristaltismo intestinal. Produce miosis cuando se instila en los ojos y se usa básicamente para fines oftalmológicos.

24. .- PILOCARPINA Es un alcaloide natural pero resistente a la acetilcolinesterasa. Posee actividad muscarínica, empleándose fundamentalmente en oftalmología como colirio miótico, muy útil para el tratamiento del glaucoma agudo (de ángulo cerrado), por su rápida acción. También paraliza la acomodación visual. Puede llegar a producir sudoración y salivación profusas si alcanza la circulación sanguínea.

25. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS Actúan bloqueando reversiblemente a la enzima acetilcolinesterasa, aumentando así la concentración de la AChen la hendidura sináptica y su tiempo de acción sobre los receptores. .- FISOSTIGMINA Produce efectos nicotínicos y muscarínicos. Incrementa la motilidad intestinal y vesical, utilizándose por ello para tratamiento de la atonía vesical posoperatoria y el íleo paralítico posoperatorio. Instilado en el ojo produce miosis, utilizándose para el tratamiento del glaucoma. Se utiliza para el tratamiento de sobredosis de atropina y fenotiacínicos. Puede atravesar la BHE llegar al SNC y producir convulsiones

26. .- NEOSTIGMINA La neostigmina es un compuesto sintético con mecanismo de acción igual al de la fisostigmina, pero es mucho más polar e hidrosoluble que esta y no atraviesa la BHE. Su efecto sobre los receptores nicotínicos del músculo esquelético (placa NM) es más intenso que la fisostigmina. Tiene una duración de 2-4 horas. Se utiliza para estimular motilidad vesical e intestinal en el posopertorio. Es muy útil en el tratamiento de la miastenia gravis. Puede producir estimulación muscarínica como resultado de dosis elevadas (cólicos abdominales, diarreas, hipersalivación, etc.

27. .- PIRIDOSTIGMINA (MESTINÓN®) Se utiliza para el tratamiento de la miastenia gravis teniendo una duración de acción mayor que la neostigmina (3-6 horas). .- EDROFONIO (TENSILÓN®) Es un fármaco de muy rápida acción pero duración muy corta (10-15 min). Tiene igual mecanismo de acción que la neostigmina y el mestinón. Se utiliza como agente diagnóstico en la miastenia gravis por inyección endovenosa lenta.

28. FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Son fármacos bloqueadores de los receptores. .- FÁRMACOS BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS .- ATROPINA Es un alcaloide de la belladona que produce un bloqueo competitivo de los receptores muscarínicos periféricos y centrales. Sus efectos pueden durar hasta 4h y aplicado en colirio puede demorar más de 24h.

29. AACCIONES DE LA ATROPINA: .- Midriasis por bloqueo colinérgico- muscarínico del constrictor pupilar y del músculo ciliar. En pacientes con glaucoma puede desencadenar crísis de hipertensión ocular. .- Acción antiespasmódica por relajación musculatura lisa del tubo digestivo. .- Modificaciones del ritmo cardíaco: a dosis bajas produce bradicardia (bloqueo de mAchpresinápticos en fibras posganglionares que trae por efecto aumento de la liberación de Ach de las vesículas). En dosis mayores (1mg) provoca taquicardia por bloqueo muscarínico de mAchpostsinapticos. .- Disminución de secreción salival, lagrimal y sudoral.

30. USOS: .- Colirios midriáticos .- Antiespasmódico de vías digestivas y urinaria. .- Como antídoto en intoxicaciones con sustancias agonistas colinérgicas. .- ESCOPOLAMINA Es otro alcaloide de la belladona con efectos semejantes a los de la atropina, sin embargo, tiene mayores acciones sobre al SNC y duración más prolongada. Tiene acción muy destacada en el tratamiento preventivo del vértigo de la cinetosis. Puede producir sueño y amnesia.

31. HOMATROPINA La homatropina es un derivado de la atropina, menos potente que esta. Su uso es básicamente para producir efectos antiespasmódicos de fibra muscular lisa del tubo digestivo (formas de presentación en gotas y jarabes) y en colirios midriáticos de uso oftalmológico.

32. .- IPRATROPIO Es un derivado de la atropina que se utiliza por inhalación para el tratamiento del asma bronquial y la EPOC, sobre todo en pacientes que no pueden utilizar agonistas adrenérgicos.

33. .- FARMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES NICOTÍNICOS GANGLIONARES (GANGLIOPLÉJICOS) Este grupo de fármacos bloquean los receptores nicotínicos de los ganglios del sistema nervioso autónomo, tanto simpáticos como parasimpáticos, por tanto bloquean todos los impulsos generados en el sistema nervioso autónomo en receptores nicotínicos ganglionares. Tienen mayor uso en farmacología experimental. TRIMETAFAN Se utiliza en infusión endovenosa para reducir con rapidez la presión arterial (graves crísishipertensivas, encefalopatía hipertensiva) cuando otros fármacos no lo han logrado.

34. MECAMILAMINA Produce bloqueo competitivo de receptores nicotínicos ganglionares; se utiliza también como antihipertensivo. HEXAMETONIO Tiene acción semejante a la mecamilamina y se ha utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial.

35. FARMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE LA PLACA NEUROMUSCULAR (bloqueadores neuromusculares) .- BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES SUCCINIL-COLINA Bloquea los receptores pero producen primero despolarización mantenida de la placa evitando el cierre del canal posteriormente, causando de esta forma relajación muscular. Se utiliza como relajante muscular en anestesia quirúrgica.

36. .- BLOQUEADORES NO DESPOLARIZANTES (COMPETITIVOS) Estos compiten con la ACh por combinarse con el receptor y al hacerlo no abren el canal de Na+ permaneciendo así por bastante tiempo y ocasionando relajación del músculo esquelético. CURARE Y D-TUBOCURARINA Se utilizan en anestesia para producir relajación muscular por vía endovenosa.