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糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方 Management of Hypertension in Patients with Diabetes

糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方 Management of Hypertension in Patients with Diabetes. 熊谷 地区生活習慣病 講演会 （熊谷医師会勉強会） 2011 年 10 月 7 日（金） 19:15-20:30 座長　熊谷総合病院　副院長　鶯 塚 明能先生. 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文

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糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方 Management of Hypertension in Patients with Diabetes

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Presentation Transcript

  1. 糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方Management of Hypertension in Patients with Diabetes 熊谷地区生活習慣病講演会 （熊谷医師会勉強会） 2011年10月7日（金）19:15-20:30 座長　熊谷総合病院　副院長　鶯塚 明能先生 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. 21世紀の生活習慣病のマルチケア 心血管イベント リスク 高脂血症 高血圧 高血糖 内臓脂肪・インスリン抵抗性 + 過食 運動不足

  3. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS値) 6.5%以上[併せ技] 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！） 糖尿病42（5）：385～404、1999 日本において1999年から2010年6月30日まで

  4. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS値) 6.1%以上[併せ技] 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！） 糖尿病53(6):450-467,2010 日本において2010年7月1日より

  5. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS値) 6.1%以上[併せ技] 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症(網膜症) （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！） 糖尿病53(6):450-467,2010 日本において2010年7月1日より

  6. 糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP値)カットオフポイント糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP値)カットオフポイント (n=～19,000) 網膜症の頻度 • HbA1c(NGSP値) ≧ 6.5% で糖尿病を診断すべき • IFGやIGTという言い方は止め、HbA1c(NGSP値)が6.0%以上では効果的な予防介入を行うべき • 　　　　⇒「メタボ」　として介入 DIABETES CARE 32: 1327-1334, 2009

  7. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 100mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 150mg/dl以上 放置すると合併症

  8. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 100mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 150mg/dl以上 (2つ以上) 放置すると合併症（巨大児など） （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  9. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 92mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 153mg/dl以上 (どれか１つ) 放置すると合併症

  10. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 92mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 153mg/dl以上 (どれか１つ) 放置すると合併症（巨大児など） （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  11. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS値) 6.1%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  12. 新しい糖尿病診断基準と国際標準化HbA1cの運用の実際新しい糖尿病診断基準と国際標準化HbA1cの運用の実際 血糖コントロールの指標と評価 「国際標準化変更日」までは，HbA1c（JDS値）で表された現行の指標と評価を用いる．「国際標準化変更日」以降は，改めて本学会が改訂を告知するまでは，現行の基準を踏襲し，HbA1cについては国際標準値により表された指標と評価を用いることとする． 「国際標準化変更日」まで HbA1c（国際標準値）＝HbA1c (JDS値)＋0.4% 「国際標準化変更日」以降

  13. 新しい糖尿病診断基準と国際標準化HbA1cの運用の実際新しい糖尿病診断基準と国際標準化HbA1cの運用の実際 血糖コントロールの指標と評価 「国際標準化変更日」までは，HbA1c（JDS値）で表された現行の指標と評価を用いる．「国際標準化変更日」以降は，改めて本学会が改訂を告知するまでは，現行の基準を踏襲し，HbA1cについては国際標準値により表された指標と評価を用いることとする． 「従来の管理基準」 6.1 「管理基準を診断基準にあわせると」

  14. 大血管障害？ 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS) 6.1%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  15. 糖尿病者非心筋梗塞発症例の心筋梗塞発症 (7年)

  16. GISSI-Prevenzione Study Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione 心筋梗塞時非糖尿病者の糖尿病発症 心筋梗塞11323名 → 2139は既に糖尿病 3.2年の観察期間に12% 糖尿病発症 37例/1000例・年 一般集団：8-16例/1000例・年 33% 糖尿病・IFG110発症 123例/1000例・年 非糖尿病状態 62% 糖尿病・IFG100発症 321例/1000例・年 (年) D.Mozaffarian et al.:

  17. 糖尿病大血管障害 • 糖尿病　⇔　大血管障害　特に心筋梗塞 　　糖尿病の大血管合併症に心筋梗塞がある 　　心筋梗塞の代謝合併症に糖尿病がある • 血糖と大血管障害の関連 　　食後高血糖⇔腹腔内脂肪⇔インスリン抵抗性 • メタボ糖尿病(メタボリックシンドローム) 対策(治療介入)　⇒　メタボ健診＆保健指導の義務化 　糖尿病の１次予防＝大血管障害予防

  18. 糖尿病を治療する ⇒合併症抑制が目標 まず　血糖改善介入

  19. 1型糖尿病に対する血糖介入　DCCT/EDIC Type 1 Diabetes Diabetes Control and Complication Trial Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications

  20. -42%p=0.02 DCCT/EDIC 従来治療群 (N = 589) A1C 8.0% vs 8.2% A1C 7.4% vs 9.1% 累積心血管障害発生率 (N = 593) インスリン強化治療群 (年) N Engl J Med 2005;353:2643-53. Diabetes Control and Complication Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study

  21. 2型糖尿病に対する血糖介入　UKPDS 9 HbA1C(%) 8 インスリン グリベンクラミド 従来療法 7 クロルプロパミド 6 0 2 4 6 8 10 年 Lancet 352: 837-853, 1998 Lancet352: 854-865, 1998 ２型糖尿病では血糖管理は心筋梗塞 発症抑制に有効 N Engl J Med. 359:1577-1589, 2008

  22. UKPDS35における 心筋梗塞と細小血管障害の発生頻度 （/1000人・年） 80 ■　心筋梗塞 ●細小血管障害 60 ● 40 ■ ● ■ ■ ■ ● ■ 20 ■ ● ● 平均HbA1C値（10年） ● 0 （%） 8 9 10 11 5 6 7 UKPDS35 : BMJ,321,405,2000.

  23. 血糖介入による心血管疾患イベント抑制 -15%　有意差あり Lancet 2009; 373: 1765–72

  24. 血糖介入による脳血管疾患イベント抑制 -7%　有意差なし Lancet 2009; 373: 1765–72

  25. Standard群 Intensive群 収縮期血圧(mmHg) 127±17 126±17 拡張期血圧(mmHg) 68±11 67±11 LDLコレステロール(mg/dl) 91±34 91±34 ＡＣＣＯＲＤ Standard群 Intensive群 収縮期血圧(mmHg) 138±18 136±18 拡張期血圧(mmHg) 74±10 74±10 LDLコレステロール(mg/dl) 102±41 102±37 ＡＤＶＡＮＣＥ ＶＡＤＴ Standard群 Intensive群 P value 収縮期血圧(mmHg) 125±15 127±16 0.27 拡張期血圧(mmHg) 69±10 68±10 0.20 LDLコレステロール(mg/dl) 80±31 80±33 0.98

  26. 30 4S - Placebo 25 Rx - Statin therapy PRA – pravastatin ATV - atorvastatin Secondary Prevention 4S - Rx 20 Event rate (%) LIPID - Placebo 15 CARE - Placebo LIPID - Rx CARE - Rx Primary Prevention HPS - Placebo HPS - Rx TNT – ATV10 10 PROVE-IT - PRA WOSCOPS – Placebo TNT – ATV80 PROVE-IT – ATV AFCAPS - Placebo 6 5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo ASCOT - Rx 0 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) LDL-C achieved mg/dL (mmol/L) LDL-Cholesterol and Coronary event rate Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

  27. スタチン介入大規模臨床試験におけるLDL-Cと冠動脈疾患イベント発症率の関係スタチン介入大規模臨床試験におけるLDL-Cと冠動脈疾患イベント発症率の関係 4S DM (placebo) Diabetes secondary Secondary prevention Primary prevention 30 CARE DM (placebo) 4S DM (simvastatin) LIPID DM (placebo) 20 4S (placebo) LIPID DM (pravastatin) 20 CARE DM (pravastatin) 4S (simvastatin) Patient with CHD event(mean%) LIPID (placebo) 15 CARE (placebo) WOSCOPS (placebo) 10 CARE (pravastatin) WOSCOPS (pravastatin) LIPID (pravastatin) 5 AFCAPS (lovastatin) AFCAPS (placebo) 0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 154 58 77 116 193 Mean LDL cholesterol( mmol / l )(mg/dl) Fisher M:Heart,90(3),336-340(2004)

  28. 糖尿病患者で

  29. における血糖および血圧コントロールによるリスク低下率における血糖および血圧コントロールによるリスク低下率 UKPDS UKPDS HbA 1% 低下によるリスク軽減 HbA 1C 1C 最小血管 糖尿病に 心筋梗塞 脳卒中 最小血管 白内障レ 糖尿病に 糖尿病に 全死亡 心筋梗塞 脳卒中 白内障レ 糖尿病に 全死亡 合併症の 合併症の 関連した ンズ摘出 関連した 関連した ンズ摘出 関連した 進展 死亡 進展 イベント 死亡 イベント (%) -10 -12% -20 -14% -19% -14% -21% -21% -30 -37% 低下によるリスク軽減 収縮期血圧 10mmHg 収縮期血圧 10mmHg (%) -5 -10 -11% -12% -11% -15 -15% -15% -17% -18%

  30. 糖尿病患者における合併症予防を目的とした降圧剤介入の臨床データ糖尿病患者における合併症予防を目的とした降圧剤介入の臨床データ Evidence

  31. 薬物介入臨床研究 （１） HOT(hypertension Optimal Treatment Study) HOT(hypertension Optimal Treatment Study) フェロジピン　心血管疾患発症 -50% UKPDS (United Kingdom Prospectie Diabetes Study) UKPDS (United Kingdom Prospectie Diabetes Study) カプトリル vs アテノロール 　脳血管障害 -44% Sys-EUR ニトレンジピン　糖尿病患者で死亡率 -64%, 脳卒中 -86% SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) サイアザイド第一選択　冠血管事故 -56% EUCLID (EURODIAB controlled trial of lisinopril in EUCLID (EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin-dependent diabetes mellitus) insulin-dependent diabetes mellitus) リシノプリル　網膜症進展 -50%

  32. 薬物介入臨床研究 （２） ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) が有利 ACEI ACEI vs Ca 拮抗薬　心血管事故発生予防に FACET FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial) (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial) 　心血管事故発生予防にフォシ フォシノプリル vs　アムロジン ノプリルが有利 PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) Evaluation Study) アムロジン　心不全、急死の減少 INTACT (International Nifedipine Trial on Atherosclerotic Therapy) ニジェジピン　進行の促進を阻害、新狭窄病変出現の低下　

  33. 薬物介入臨床研究 （３） Stop Hypertension-2 (Sweedish Trial in Old Patients Stop Hypertension-2 (Sweedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) with Hypertension-2) ACEI や Ca 拮抗薬は利尿剤やβブロッカーと同等 HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) ラミプリル　心血管疾患 -20% RENALL RENALL ロサルタン　 腎臓　-25% J-MIND J-MIND ニジェジピン徐放錠　微量アルブミンの変化は ACEI 　と同等

  34. Ann Intern Med. 2003;138:593-602

  35. Suppression of RAS Suppression of renin-angiotensin system is alternative way to improve insulin sensitivity, and ARB or ACEI is a choice of medication in T2DM patients with hypertension.

  36. Primary Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus ● Life style modification ・Malmö feasibility study (Eriksson, 1991) ・Malmö Prfevention Trial (Eriksson, 1998) ・DaQing IGT and Diabetes Study (Pan, 1997) ・Finnish Diabetes Prevnetion Study (Tuomilehto, 2001) ・Japan Diabetes Prevention Study (Kuzuya) ・Stockholm Diabetes Prevention Program (Bjärås) ● Drug intervention ・Diabetes Prevention Program (DPP Research Group, 2002) ・STOP-NIDDM (Chiasson, 2002) ・TRIPOD (Buchanan, 2001) ・EDIT (Holman, 2003) ・NAVIGATOR (Rury R. Holman, 2010) negative ・DREAM (Boche, 2006) ・ACT NOW (DeFronzo，2008) ・ONTARGET (ONTARGET group, 2008) STOP-NIDDM：Study To Prevent NDDM, TRIPOD：Troglitazone In Prevention of Diabetes EDIT：Early Diabetes Intervention Trial, NAVIGATOR：Natglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcome Reaserach DREAM：Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medications

  37. AⅡ PI 3-kinase AT-R P85 P-Ser- P110 Insulin Receptor P-Ser- -Tyr-P -Tyr-P β α P-Ser- -Tyr-P -Tyr-P -Tyr-P IRS-1 Diagram of AⅡsignaling interactions with the insulin receptor, IRS-1, and PI 3 kinase in RASMC Folli et al:J. Clin. Invest.100:2158–2169, 1997

  38. Prevention of Diabetes Mellitus Matsuda M.; Endocrinology＆Diabetology;26,1,35-41,2008.

  39. Insulin sensitivity after administration of ACE-I, CaCB, and alpha AB Insulin-medicated glucose uptake, glucose oxidation, and non-oxidative glucose disposal during the euglycemic clamp before (open bars) and after (solid bars) 3 months of treatment with doxazossin. Giordano M, Matsuda M, Sanders L, Canessa ML, DeFronzoRA.: Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors, Ca2+ channel antagonists, and alpha-adrenergic blockers on glucose and lipid metabolism in NIDDM patients with hypertension. Diabetes. 1995 Jun;44(6):665-71.

  40. ARBの種類と糖尿病の発症（２型糖尿病治療におけるARBの意義）ARBの種類と糖尿病の発症（２型糖尿病治療におけるARBの意義） (%) (2004) (2002) (2002) (2005) (2004) (2001) (2003) VALUE, LIFE, SCOPE, CHARMのメタ解析の発症リスクは-23%

  41. ACEIと利尿薬の併用が 尿アルブミン減少に有利

  42. The primary end point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after sudden cardiac arrest, and coronary revascularization. ACEIとCa拮抗薬の併用が 心血管イベント抑制には有利 N Engl J Med 2008;359:2417-28.

  43. DIABETES CARE, VOLUME 34, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2011

  44. Hypertension/blood pressure control Recommendations Screening and diagnosis ● Blood pressure should be measured at every routine diabetes visit. Patients found to have systolic blood pressure ≧130 mmHg or diastolic blood pressure ≧ 80 mmHg should have blood pressure confirmed on a separate day. Repeat systolic blood pressure ≧ 130 mmHg or diastolic blood pressure ≧ 80 mmHg confirms a diagnosis of hypertension. (C) Goals ● A goal systolic blood pressure <130 mmHg is appropriate for most patients with diabetes. (C) ● Based on patient characteristics and response to therapy, higher or lower systolic blood pressure targets may be appropriate. (B) ● Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure <80 mmHg. (B) DIABETES CARE, VOLUME 34, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2011

  45. Treatment ● Patients with a systolic blood pressure of 130–139 mmHg or a diastolic blood pressure of 80–89mmHgmay be given lifestyle therapy alone for a maximum of 3 months and then, if targets are not achieved, be treated with addition of pharmacological agents. (E) ● Patients with more severe hypertension (systolic blood pressure ≧ 140 or diastolic blood pressure ≧ 90 mmHg) at diagnosis or follow-up should receive pharmacologic therapy in addition to lifestyle therapy. (A) ● Lifestyle therapy for hypertension consists of: weight loss, if overweight; Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-style dietary pattern including reducing sodium and increasing potassium intake; moderation of alcohol intake; and increased physical activity. (B) ● Pharmacologic therapy for patients with diabetes and hypertension should be with a regimen that includes either an ACE inhibitor or an ARB. If one class is not tolerated, the other should be substituted. If needed to achieve blood pressure targets, a thiazide diuretic should be added to those with an estimated GFR (eGFR) ≧ 30 ml/min/1.73 m2and a loop diuretic for those with an eGFR<30 ml/min/1.73 m2. (C) ● Multiple drug therapy (two or more agents at maximal doses) is generally required to achieve blood pressure targets. (B) ● If ACE inhibitors, ARBs, or diuretics are used, kidney function and serum potassium levels should be monitored. (E) ● In pregnant patients with diabetes and chronic hypertension, blood pressure target goals of 110–129/65–79 mmHg are suggested in the interest of longterm maternal health and minimizing impaired fetal growth. ACE inhibitors and ARBs are contraindicated during pregnancy. (E)

  46. World Diabetes Day Picture by Kawagoe City Public Relations Office November 14, 2009

  47. アテレックの腎保護作用 　　　型Caチャネル抑制：交感神経亢進抑制 アテレック レニン・アンジオ テンシン系の抑制 輸出細動脈の拡張 尿蛋白の低下 1593

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