Clinical Presentation

1. Clinical Presentation Dvora Tesler, MD Department of Neurology Rabin Medical Center Beilinson Campus

2. תיאור המקרה • בן 37, נ+2, לומד חינוך, מתפקד עצמאית • ברקע: -מחלת ריאות כרונית, כנראה, על רקע AVM בבסיס ריאה ימנית עם מעבר מהיר בין לב ימין לשמאל -אי ספיקה כבדיתעםפיברוסיס בכבד (על פי ביופסיית כבד ב-2002), מסיבה לא ידועה. האם מחלתו הינה ממקור כבדי ? -הגדלת טחול וטרומבוציטופניהמשנית להיפרספלניזם -דליות בדרגת I-II בוושט -אי ספיקה ורידית של גפיים תחתונות -מגיל 17 ואילך, מחלת הכבד ומחלת הריאות מתקדמות בהדרגה (עליית אנזימי הכבד והחמרה בהיפוקסמיה) ללא עדות לאנצפלופטיה.

3. סיבת אשפוז:השתלת כבד (CD) וריאה ימנית • בדיקה גופנית: תפקודים קוגניטיביים תקינים. לחץ דם 59/101 דופק 91. ללא חום. סטורציה %88 עם משקפי חמצן. לציין כבד וטחול מוגדלים. בצקות קשות ברגליים. • טיפול תרופתי קבוע: T. FUSID 40MG/D T. ALDACTONE 25MG/D

4. ב/02/200708 עבר בהצלחה השתלת כבד וריאה. מהלך הניתוח ולאחריו תקינים (זמן אסכמיה:'2:25) ערכי לחץ דם תקינים. התאוששות מהניתוח תקינה. • בדיקה פתולוגית: כבד- טרם תשובה בריאה- פיברוסיס לא ספציפית עם אמפיסמהבינונית וסימני יתר לחץ תוך ריאתי. מלפורמציה וסקולרית בהילוס. • טיפול תרופתי לאחר ההשתלה: IV. METHYLPREDNOSOLONE 375MG/D - 70MG/D-60MG/D IV. VANCOMYCIN 2GR/D T VALGANCYCLOVIR 450MG/D T.PROGRAF 2MG/D- 8MG/D SC CLEXANE 40MGX2/D T. ASPIRIN 100MGX1/D

5. 13 ימים לאחר ההשתלה התלונן על טשטוש ראיה ומספר שעות לאחר מכן, פרכוס פוקלי מוטורי בפלג גוף שמאל עם הכללה משנית עד כדי סטטוס אפילפטיקוס. כמו כן עלית חום עד 39 מעלות. בבדיקה נוירולוגית: מונשם, מורדם, אישונים מורחבים, מגיבים קלות לאור. פנים סימטריות. תנועות קלוניות בפלג גוף שמאל . החזריםערים LT>RT. תגובה פלנטרית אקסטנסורית משמאל.

6. Differential diagnosis: Seizures in post transplantation patient

7. Differential diagnosis: Seizures in post transplantation patient • Acute metabolic encephalopathy -Acute liver failure with increased amonia levels -Multiorgan failure -Electrolyte disturbances: hypomagnesemia, hyponatremia (CPM), hypernatremia and hypoglycemia • Immunosuppressive medications • Infection • Vascular event -Lacunar stroke (paradoxical emboli?) -Sinus vein thrombosis -Subdural hemorrhage / subarachnoid hemorrhage

8. Acute encephalopathy in post transplantation patient • Including somnolence, mental changes and seizures • Immediate onset in 70% of patients. Most commonly transitory. • May be anoxic, septic or metabolic. • Arises from the action of inflammatory mediators or a cytotoxic response to this mediators • Post-operative hypomagnesemia is strongly associated with encephalopathy

9. Seizures due to immunosuppressant treatment • More frequent and severe complications with TAC -? • Even with normal drug blood levels • Dose reduction or removal improves symptoms • May be multifactorial • Associated with a favorable outcome • On MRI have been noted hyper-intense lesions on FLAIR and DWI

10. Infection in posttransplantation patients • In approximately 10% of patients • In the context of : -Systemic infection (Aspergillus, Listeria, CMV, HBV, HCV, Enterococcus and Candida) -Ic abscess (Nocardia) -Granulomatous disease (TB)

11. Cerebrovascular events in post transplantation patients • Anoxia and hemorrhage occur in 7% • Generalized and accelerated atherosclerosis in cerebral arteries represents a potential source for emboli • Often preceded by hypotension or paradoxical emboli (right to left shunt)

12. Other NEUROLOGIC COMPLICATIONS in post transplantation patient • Headache • Tremor • Cortical blindness • Myoclonus • Sensorineural hearing loss • Mononeuropathies • Plexopathies • Myopathies

13. בירור שבוצע לאחר הפרכוס: • בדיקת כימיה כולל תפקודי כבד- לציין היפומגנזמיה קלה 1.6mg/dl 1.9-2.5)) שתוקנה. ליוקופניה קלה. טרומבוציטים תקינים. תפקודי קרישה- APTT 123שניות. INR 1.7. • רמת תרופות: VANCOMYCIN תקינה. FK506-TACROLIMUSNG/DL15.8 (עד 15(NG/DL • תרבית דם ושטיפה ברונכיאלית- ב.מ.פ. • סרולוגיה לוירוסים- HBV-HCV שלילית. , CMV, EBV, VVZ וHSV – ללא עדות לזיהום חריף. • US בטן- ללא הרחבת דרכי המרה. עורק וורידים הפטים פתוחים.

14. CSF- 5 תאים. חלבון וסוכר תקינים. תרבית לחידקים ולפטריות שלילית. PCR להרפס סוג I וII שלילי. IFA-IGg שלילי. WEST NILE שלילי. • CT מח עם חומר ניגוד- ללא ממצא פתולוגי • הוחל טיפול ב:meropenem, acyclovir וcolistyn • הטיפול בtacrolimusהוחלף לcyclosporin • הוחל טיפול בvalproic acid לאחר שטיפול בphenytoin ו propofol לא הביא תועלת

15. בהמשך ללא פרכוסים חוזרים... בבדיקה נוירולוגית - מונשם, בהכרה, מבצע פקודות פשוטות. סטיית מבט בולטת ימינה. חולשת פלג גוף שמאל. כח גס פרוקסימלי ביד-0/5. ברגל 4/5. החזרים מאוד ערים LT>RT. ללא החזרים פטולוגים. קלונוס דו''צ. תחושה שטחית תקינה. במקביל, היה רושם לחולשה פרוקסימלית ביד ימין

20. על פי בדיקת ההדמיה... -נגעים בטריטוריות שונות -נגעים קורטיקלים ותת קורטיקלים -נגעים חיובים ב DIFFUSION באבחנה מבדלת: PRES אוטמים איסכמים מרובים

21. לבירור מקור אמבולי- TEE- ללא עדות למקור אמבולי. • לחיפוש מקור טרומבוטי ברגליים הגורם לאסכמיה דרך מעבר ריאתי מימין לשמאל בוצע דופלר ורידי רגליים ששלל אפשרות זו

22. בבדיקות נוירולוגית עוקבות חל שיפור בסטיית מבט, תנועות העיניים תקינות, שדות ראיה בקונפרונטציה תקינים. • שיפור ניכר בחולשת רגל שמאל אך החולשה הפרוקסימלית הקשה ביד שמאל עדיין קיימת, ובמקביל חולשה פרוקסימלית קשה ביד ימין, ללא חולשת רגל ימין. • ערות החזרים בארבעת הגפיים. • ללא החזרים פתולוגים. • תחושה שטחית ועמוקה תקינות.

24. בוצעה בדיקת MRI עמוד השדרה צווארי ששללה אות פתולוגי כביטוי לאסכמיה או דימום במרכז חוט השדרה • בבדיקת MRI מח חוזר (בהשוואה עם הבדיקה קודמת – 13 ימים לפני כן): • לא נצפתה הפרעה בדיפוזיה באונה אוקסיפיטלית ימנית • מודגם אות פתולוגיבשתי אונות האוקסיפיטליות- היה רמז בלבד בבדיקה קודמת • אותות פתולוגיים באונות הפרונטליות והפריטליות דו צדדית ללא שינוי אך עוצמת ההפרעה בדפוזיה קטנה • אותות פתולוגים בטלמוס דו צדדית שאינם אופיניים אוטמים ולא היו קודם לכן

28. לסיכום, האזורים של נזק פרנכימתי גדלו אך ההפרעה בדיפוזיה פחתה לעומת הבדיקה הקודמת. ככל הנראה מדובר ב PRES!

29. PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome • Is characterized by headache, seizures, confusion and visual disturbance • Involves the posterior regions Can affect brainstem, thalamus and frontal lobe • Bilateral and symmetrical cortical and subcortical involvement • More than one vascular territory • Is not always reversible

30. Causes/associations of PRES • Hypertensive encephalopathy: Eclampsia, renal disease • Immunosuppressant therapy: Cyclosporin, Tacrolimus, INFa • Methylprednisolone/high dose steroids • Cytotoxic drugs: Cytarabine, Cisplatin, CHOP, CVP and Multidrug regimes (including intrathecal MTX) • Bone marrow transplant • Blood transfusion/erythropoietin use • Intraoperative blood pressure fluctuation

31. Theories of the pathophysiology of PRES • VASOGENIC EDEMA: BP overcomes cerebral autoregulation leading to an increase in hydrostatic pressure and permeability. • CYTOTOXIC EDEMA: BP causes cerebral vasoconstriction with ischemia and cytotoxic edema. The cytotoxic edema is associated with irreversibility of the syndrome

32. Immunosuppressive therapy might damage vascular endothelium, leading to vasospasm and extravasation of fluid • PRES can occur whilst drug levels remain within the therapeutic range

33. Is generally reversible with removal or reduction in dosage of the offending agent or with BP regulation • Most patients will make a complete neurological recovery within 2 weeks • PRES can similarly progress to irreversible brain damage.

35. The term “potentiallyreversible encephalopathy syndrome” would be moreappropriate, as the elimination of the “posterior” enablesproper classification of cases in which parietal-occipitalinvolvement is not prominent and “reversible” is rarely the spontaneous evolution

36. Bibliogaphy • Severe Neurological Events Following Liver Transplantation- Archives of Medical Research 38 (2007) 75-79 • PRES: a dramatic but potentially reversible syndrome needing a prompt diagnosis- Neurol Sci (2006) 27:154 • PRES: posterioror potentiallyreversible encephalopathy syndrome?- Neurol Sci (2006) 27:187–189 • Evaluation of Neurologic Complications by Brain MRI in Kidney and Liver Transplant Recipients-Transplantation Proceedings, 38, 611–618 (2006) • Neurological Complications of Liver Cirrhosis andOrthotopic Liver Transplant-Transplantation Proceedings, 38, 789–792 (2006) • Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: a misnomer reviewed- Internal Medicine Journal 2005; 35: 83–90 • Hemodynamic and Permeability Changes in Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome Measured by Dynamic Susceptibility Perfusion- Weighted MR Imaging-AJNR Am J Neuroradiol 26:825–830, April 2005 • Magnetic resonance imaging in cases with encephalopathy secondary to immunosuppressive agents -J Clin Neurosci 9:305, 2002 • Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome:evaluation with diffusion-tensor MR imaging. Radiology 219:756, 2001 • Posterior reversible encephalopathy syndrome: utility of FLAIR imaging in the detection of cortical and subcortical lesions. AJNR Am J Neuroradiol 21:1199, 2000 • Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;334:494-500. • Neurologic complications of orthotopic liver transplantation. Mt Sinai J Med 1994;61:63-69. • Causes and outcome of seizures in liver transplant recipients. Neurology 1996;47:1523-1525. • Neurologic complications in liver transplantation. Acta Neurol Scand 1993;87:25-31.