CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY

1. Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY Edoardo Spina

2. Huddinge University Hospital, KI, Stockholm

3. Fattori che influenzano la risposta agli psicofarmaci • Genetici • enzimi metabolizzanti • bersagli terapeutici • (recettori, canali ionici, • enzimi, trasportatori, ecc.) • Fisiologici • età • sesso FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA Risposta • Patologici • malattie epatiche • malattie renali • Ambientali • terapie concomitanti • dieta • fumo • alcool

4. Polifarmacoterapia in psichiatria • Trattamento di concomitanti disturbi psichici, neurologici o somatici • Controllo di effetti indesiderati • Strategie di potenziamento (augmentation)

5. Interazione farmacologica Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Favorevoli Sfavorevoli Aumentata efficacia Diminuita tossicità Diminuita efficacia Aumentata tossicità

6. Interazioni farmacologiche Classificazione e meccanismo • Farmacocinetiche • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Interazioni farmacologiche • Farmacodinamiche • Dirette • - Agonismo/antagonismo recettoriale • Indirette • - Agonismo/antagonismo funzionale

7. Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina“Cheese reaction”

8. Interazioni farmacodinamiche dei triciclici Farmaci ad attività deprimente il SNC Potenziamento effetti sedativi + Potenziamento effetti anticolinergici Farmaci ad attività anticolinergica Triciclici + Potenziamento effetto ipotensivo e rischio di aritmie Farmaci cardiovascolari +

9. Interazioni farmacodinamiche degli SSRI + SSRI IMAO Triciclici Litio Meperidina Triptofano Trazodone Sindrome serotoninergica vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

10. SSRI use is associated with an increased incidence of upper gastrointestinal • bleeding • Patients at particular risk include subjects with previous ulcers or gastrointestinal • bleeding, elderly persons, and patients treated with NSAIDs, aspirin, anticoagulants

11. Interazioni farmacologiche Classificazione e meccanismo • Farmacocinetiche • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Interazioni farmacologiche • Farmacodinamiche • Dirette • - Agonismo/antagonismo recettoriale • Indirette • - Agonismo antagonismo funzionale

12. Glicoproteina-P Proteina di membrana che previene l’ingresso di molti farmaci, tra cui diversi antineoplastici, digossina, ciclosporina, inibitori delle proteasi, in vari organi e ne favorisce l’eliminazione

13. Principali localizzazioni della glicoproteina-P

15. Enzimi metabolizzanti i farmaci Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

16. Citocromo P450 • Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici • Costituito da una serie di isoenzimi (CYP) che mediano le reazioni ossidative di fase 1 di farmaci e sostanze endogene • Principali isoenzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 • L’attività degli isoenzimi è soggetta ad inibizione ed induzione

17. Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450

18. Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450

19. Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450

20. Uridina difosfato glucuronosil-transferasi (UGT) • Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici • Mediano le reazioni di coniugazione con acido glucuronico di farmaci e sostanze endogene • La superfamiglia UGT è costituita da 2 famiglie (UGT1 e UGT2) e 3 sottofamiglie (UGT1A, UGT2A e UGT2B)

21. Farmaci metabolizzati dalle UGTs

22. intestino Circolo ematico Inibitore  Concentrazione plasmatica substrato Rischio di effetti indesiderati = substrato CYP 450 Inibizione reversibile (competitiva e non competitiva) Inibizione irreversibile (inibizione suicida) Modificata da Stahl, 2000

23. intestino Circolo ematico Induttore  Concentrazione plasmatica substrato Rischio di inefficacia = substrato CYP 450 Modificata da Stahl, 2000

24. Studi sulle interazioniPredittività delle interazioni farmaco-metaboliche Studi in vitro Enzyme-based techniques (human liver microsomes, purified enzymes, recombinant human enzymes) Cell-based techniques (liver slices, primary hepatocites) Studi in vivo Case-report Studi farmacocinetici su volontari sani o pazienti, dopo somministrazione di dosi singole o multiple di farmaco

25. Inibitore + Substrato Induttore + Substrato Substrato + Substrato Interazione farmacocinetica di tipo metabolico

26. Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico Indice terapeutico del substrato Dose/concentrazione del substrato Ruolo dell’enzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco Presenza di metaboliti attivi Potenza e concentrazione dell’inibitore o induttore a livello enzimatico Fattori dipendenti dal farmaco Fattori dipendenti dal paziente Predisposizione genetica Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana) Fattori epidemiologici Probabilità di uso concomitante

27. + Inibitore Tossiche anticoagulanti, antiaritmici, teofillina, immunosoppressori,digossina, antiepilettici, triciclici C o n c e n t r a z i o n i p l a s m a t i c h e Terapeutiche + Induttore Inefficaci Tempo

28. Tossiche + Inibitore benzodiazepine, SSRI, antibiotici C o n c e n t r a z i o n i p l a s m a t i c h e Terapeutiche + Induttore Inefficaci Tempo

29. Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico Indice terapeutico del substrato Dose/concentrazione del substrato Ruolo dell’enzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco Presenza di metaboliti attivi Potenza e concentrazione dell’inibitore o induttore a livello enzimatico Fattori dipendenti dal farmaco Fattori dipendenti dal paziente Predisposizione genetica Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana) Fattori epidemiologici Probabilità di uso concomitante

30. Interazioni farmaco-metabolicheUno scenario che cambia • Scarsa predittività • Scoperta accidentale • “Telephone directory” approach Passato • Elevata predittività • Scoperta razionale/prevenzione • Facile gestione sulla base di semplici concetti Presente

31. Interazioni farmacologiche degli antidepressivi

32. Nuovi antidepressivi: effetto sugli isoenzimi del citocromo P450 0 = inibizione minima o assente; + = inibizione lieve; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione elevata

33. Interazioni tra SSRI e triciclici

34. 100 - desipramine   desipramine + fluoxetine    50 -        Desipramine (ng/ml)  10 -   5 -   1 -  0 - 1 2 3 4 Days Bergstrom et al., 1991

35. imipramine 800 desipramine 600 P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s ( m m o l / L ) 400 200 fluvoxamine 0 0 10 20 30 Time(days) Spina et al., 1992

36. Interazioni tra antidepressivi ed antipsicotici

37. Antipsicotici Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo Amisulpride Enzimi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP1A2, UGT, CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4 Limitato metabolismo epatico Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici

38. Interazioni farmacocinetiche tra SSRI e nuovi antipsicotici Spina e De Leon, 2007

39. Interazione tra fluvoxamina e clozapina 600 Aumentato rischio di effetti neurologici (convulsioni) e gastrointestinali (ileo paralitico) 500 400 Incremento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina (%) 300 200 100 0 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

40. Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina P<0.01 P<0.05 P<0.05 60- Plasma concentrations (ng/ml) 40- 20- 0 Baseline 1 week 4 week 8 week Hiemke et al., 2002

41. Interazione tra paroxetina e risperidone 100 - * 80 - Risperidone 9-OH-risperidone 60 - Frazione attiva Concentrazioni plasmatiche (ng/ml) * * p< 0.01 40 - 20 - 0 - Risperidone + Paroxetina Risperidone Spina et al., 2001

42. Interazione tra fluoxetina e risperidone 100 - * 80 - Risperidone 9-OH-risperidone 60 - Frazione attiva * Concentrazioni plasmatiche (ng/ml) * p< 0.01 40 - 20 - 0 - Risperidone + Fluoxetina Risperidone Spina et al., 2002

43. Interazione tra sertralina e risperidone 100- 80 - Concentrazioni plasmatiche di risperidone (ng/ml) 60 -       40 - Sertralina, dose finale 50 mg/die Sertralina, dose finale 100 mg/die 20 - Sertralina, dose finale 150 mg/die 0 - basale 2 settimane 4 settimane 8 settimane Spina et al., 2004

44. Interazioni tra antidepressivi ed inibitori delle colinesterasi

45. Inibitori delle colinesterasiProprietà farmacocinetiche Jann et al., 2002

46. Interazione farmacocinetica tra fluvoxamina e tacrina Becquemont et al. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 619-627

47. Interazioni farmacocinetiche tra SSRI ed inibitori delle colinesterasi Fluoxetina Paroxetina Donepezil Galantamina + Ridotta eliminazione di donepezil e galantamina per inibizione del CYP2D6 con rischio di effetti gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici

48. Interazioni tra antidepressivi e farmaci internistici

49. Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici (1) Spina e Scordo, 2003 * case report ** dati in vitro

50. Interazioni tra SSRI ed anticoagulanti orali La warfarina è commercializzata come miscela racemica di due enantiomeri, (S)- ed (R)-warfarina, di cui l’(S)- è quello più attivo S-Warfarin R-Warfarin CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19 CYP3A4 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram inibitori Duncan et al. 1998; Sayal et al., 2000