İLAÇLARIN İTRAHI

1. İLAÇLARIN İTRAHI Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

2. İLAÇLARIN İTRAHI • Vücutta değişmeden kalan ilaç kısmı ve • Metabolizma sonucu oluşan metabolitler Başta böbrekler olmak üzere çeşitli yerlerden itrah edilirler. ELİMİNASYON: Biyotransformasyon (metabolizma) ve itrah, ilaç etkisini sona erdiren olaylardır. Değişmemiş (etkin) ilacın itrahı, farmakolojik yönden ilacın etkisinin sona ermesine neden olur.

3. İLAÇLARIN İTRAHI • 1)Böbreklerden itrah, • 2)Karaciğerden safra içine itrah, • 3)Akciğerlerden itrah, • 4)Diğer yerlerden itrah (tükrük ve süt bezleri). • Suni itrah yöntemleri

4. İLAÇLARIN İTRAHI • 1) BÖBREKLERDEN İTRAH • Glomerüler filtrasyon (GF) • Tübüler salgılanma (TS)

5. İLAÇLARIN İTRAHI

6. İLAÇLARIN İTRAHI

7. GLOMERÜLER FİLTRASYON (GF) Daha fazla ilacı ilgilendirir, Kinetik bakımdan bir pasif difüzyon olayıdır, Ufak molekülleri geçirir, Sadece plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu filtrasyona uğrar, Bağlanma oranı yüksek ilaçların filtrayon hızı düşüktür, 120-130ml/dak plazma sıvısını süzer. TÜBÜLER SALGILANMA (TS) Az sayıda ilacı ilgilendirir, Taşıyıcı aracılı transporttur, Asidik ilaçlar için anyonik Bazik ilaçlar için katyonik taşıyıcı Salgılanmaya plazmadaki bağlı fraksiyon da katılır, İtrah kapasitesi GF’dan yüksektir, 650ml/dak plazma sıvısını süzer. İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH

8. İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH • İlaçların taşıyıcı moleküllere bağlanması nonselektiftir. Dolayısıyla taşıyıcıya karşı bir yarışma söz konusudur. Örneğin probenesid anyonik taşıyıcıya sıkı bir şekilde bağlanır • -Diğer bir aktif transport proteini de p-glikoproteini’dir. • Lümene bakan yüzde yerleşmiştir ve ilaçları lümene doğru taşır. • Kinidin, digoksin, kolşisin ve bazı kanser ilaçlarının salgılanma ile itrahını sağlar. • Verapamil ve siklosporin bu taşıyıcıyı inhibe eder. • -Salgılanmak suretiyle itrah, glomerüler filtrasyonla itraha göre çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir itrah mekanizmasıdır.

9. İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH • TÜBÜLER REABSORBSİYON: Tubuluslardan itrahı olumsuz yönde etkileyen ve itrahı azaltan bir olaydır. • Pasif difüzyon olayıdır, • İlaçlar metabolizma sonucu daha az lipofilik (polar) türevlerine dönüşmüştür, • Bu türevleri tübüler reabsorbsiyona elverişli değildir, • Lümendeki ultrafiltrat pH=5.5-8.5 • İlaç değişmeden atılıyor ve ilacın pKa değeri bu pH aralığında onun önemli derecede non-iyonize duruma geçmesine elverişli ise, ilaç tübüler reabsorbsiyona uğrar. • İdrar pH’sı ayarlanarak (asitleştiren amonyum klorür, bazikleştiren sodyum bikarbonat) tübüler reabsorbsiyon azaltılabilir (ZEHİRLENMELERİN TEDAVİSİ)

10. İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH • KLERENS • İlaçların metabolizma (biyoinaktivasyon) ve itrah suretiyle eliminasyon hızını belirleyen önemli bir KİNETİK PARAMETRE, • Bir dakikada, değişmemiş ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir ve birimi ml/dak, • RENAL KLERENS • Temizlenme böbreklerden itrah sonucu olur, • Clr, • Böbreklerden itrah sonucu bir dakikada, değişmemiş ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir.

11. İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH • İLACIN ELİMİNASYON HIZI, KLERENSE ve SANAL DAĞILIM HACMİNE bağlıdır. ELİMİNASYON YARILANMA ÖMRÜ (t1/2), eliminasyon hızının bir göstergesidir ve KLERENS (Cl) ile SANAL DAĞILIM HACMİ (Vd) ile ilişkilidir: t1/2=0.693(Vd /Cl)

12. GF ile itrah ediliyorsa Clr en fazla 130 ml/dak olabilir (İnülin, Kreatinin). TS ile itrah ediliyorsa Clr en fazla 650 ml/dak olabilir (p-aminohipürik asit, penisilin G). İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH Bir ilaç,

13. İLAÇLARIN İTRAHIBÖBREKLERDEN İTRAH • Bir İlaç • GF ile itrah ediliyorsa Clr en fazla 130 ml/dak olabilir (İnülin, Kreatinin). • KREATİNİN KLERENSİ böbrek itrah fonksiyonunun bir ölçüsüdür. • Bu değerin 80 ml/dak’nın altına inmesi böbrek yetmezliğinin göstergesidir. • Böbreklerden itrah suretiyle elimine edilen ilaçların dozu, yetmezlikli hastada endojen kreatinin klerensi değerindeki azalma ile orantılı şekilde azalır.

14. İLAÇLARIN İTRAHI 2-KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH

15. İLAÇLARIN İTRAHI • KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • İlaçların KC’deki eliminasyonu • Metabolizma • KC hücresinden safra kanaliküllerine değişmemiş ilaç ve/veya metabolitleri şeklinde itrah. • Bazı ilaçlar KC hücresinden safraya, • Aktif transportla geçerler, • Safra konsantrasyonları>/>>Plazma konsantrasyonları (Tetrasiklin, eritromisin estolat) • Aktif transport için KC membranındaki taşıyıcılar: • Anyonik (Asidik ilaçlar) • Katyonik (Bazik ilaçlar) • Nötral (Steroidler vb. iyonize olmayan ilaçlar) • p-glikoprotein

16. İLAÇLARIN İTRAHIKARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • Safra kanalikülleri içine KC hücresi membranında aktif transport suretiyle olan itrah ile görevli dört taşıyıcı sistem vardır; 1. Organik asitler için (karboksilik asit, glukuronik asit) 2. Organik bazlar için (eritromisin, kuaterner amonyum bileşikleri) 3. Nisbeten nötral olan organik bileşikler için (dijitoksin, steroidler) 4. p-glikoprotein (karaciğer hücrelerinin safra kanalikülü epiteline bakan yüzünde ve kanalikül epiteli hücrelerinin lümene bakan yüzünde yerleşmişlerdir). İlaçları hücre içinden lümene atar. • Aynı taşıyıcı sistemi ile safraya atılan bileşikler birbirleri ile yarışırlar.

17. İLAÇLARIN İTRAHI KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • Bazı ilaçlar hepatik safrada yaklaşık olarak plazmadakine eşit konsantrasyonda bulunurlar. Bunlar safraya pasif difüzyonla geçen ilaçlardır. • Bazıları ise hepatik safrada konsantre edilirler. Bunlar ise safraya aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyon ile atılırlar ve safra/plazma konsantrasyon oranları 1’den büyüktür. Ör; Ampisilin, doksorubisin

18. İLAÇLARIN İTRAHIKARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • -Kolesterol, safra asitleri ve fosfolipitler oluşturdukları lipofilik miseller ile organik bileşikleri yakalayıp bağlamak suretiyle safrada konsantre olmalarına sebep olabilirler. • -Kolesistektomi yapılan hastalarda enterohepatik siklus olamadığından bu olaya tabi olan ilaçların eliminasyon yarılanma ömürleri ve dolayısıyla etki süreleri kısalmıştır. • -Bazı hepatobiliyer hastalıklarda da safra içinde itrah azalabilir.

19. İLAÇLARIN İTRAHIKARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • Karaciğerden safra içine itrahın derecesi ilaçla ilgili başlıca üç özelliğe bağlıdır: 1. Molekülün kimyasal yapısı 2. Molekülün polarlığı 3. Molekül ağırlığı

20. İLAÇLARIN İTRAHIKARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • HEPATİK KLERENS • KC’de ilacın inaktive edilmesi ve safraya itrahı sonucu bir dakikada ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir, • Clh, • KC kan akım hızı ile KC’den geçerken meydana gelen ekstraksiyon (ilacı çekip tutmanın) oranının çarpımına eşittir. • Safraya itrah edilen bazı ilaçlar, safra içinde ince barsağa gelince oradan reabsorbsiyona uğrayabilirler (ENTEROHEPATİK SİKLUS); bu, klerensin azalmasına ve eliminasyon yarılanma ömrünün uzamasına yol açar.

21. İLAÇLARIN İTRAHI • 3) AKCİĞERLERDEN İTRAH • Vücuda akciğerlerden giren gaz veye buhar (uçucu sıvı) şeklindeki ilaçlar, • Vücutta oluşan gaz veye buhar (uçucu sıvı) niteliğindeki maddeler (sarımsak içindeki bazı kükürtlü maddelerin metabolitleri) ALVEOLLERDEN SOLUNUM HAVASINA İTRAH EDİLİR, Bu yoldan itrah HIZLI olur.

22. İLAÇLARIN İTRAHIAKCİĞERLERDEN İTRAH • Pasif difüzyon suretiyle kandan alveol boşluğuna difüze olan gazlar ve uçucu maddeler, hava içinde ekspirasyonla dışarı atılırlar. • Azot protoksid, halotan gibi genel anesteziklerin vücuda giriş ve çıkışları bu yolla olur. • Bronş mukozasındaki bezler de bazı maddeleri (iyodürler, bazı ekspektoranlar) mukus içine itrah ederler.

23. İLAÇLARIN İTRAHIAKCİĞERLERDEN İTRAH

24. İLAÇLARIN İTRAHIAKCİĞERLERDEN İTRAH

25. İLAÇLARIN İTRAHIDİĞER İTRAH YOLLARI • 4) DİĞER İTRAH YOLLARI • Doğal elektrolitlerin benzeri olan iyonlar (iyodürler, bromürler, lityum), • Tükrük bezlerinden salya içine, • Pasif difüzyonla itrah edilir, • İtrah düşük hızdadır, • İlaçların salyadaki konsantrasyonları, onların plazmadaki serbest fraksiyon konsantrasyonunu yansıtabilir.

26. İLAÇLARIN İTRAHIDİĞER İTRAH YOLLARI • Emziren annenin aldığı bazı ilaçlar meme bezleri tarafından süt içine itrah edilebilir, • Sütün pH’sı 6.35-7.65 (<plazma pH’sı), • İyonize olabilen bazik ilaçlar sütte toplanabilir (İYON TUZAĞI), • Hipnosedatif ilaçlar, alkol; bebekte uyuşukluk, • Pürgatif ilaçlar bebekte ishal, • Annenin aldığı ilaçların bebekte yan yesirleri, • Süt memede depo edilmeden bebeğe geçer, ilaç emzirme zamanından uzak bir zamanda (bir t1/2 kadar) ilaç alınması geçişi azaltır.

27. İLAÇLARIN İTRAHIDİĞER İTRAH YOLLARI • Tükrük bezleri, gözyaşı bezleri, meme süt bezleri, solunum yolu mukoza bezleri, gastrointestinal mukoza bezleri, genital kanalla ilgili salgı bezleri gibi tüm dış salgı bezleri itraha katılabilir.  • 1. Salya İçinde İtrah: Kandaki ilaçların serbest fraksiyonu ve iyodürler, bromürler, Li+ gibi inorganik iyonlar tükrük bezlerinden pasif difüzyonla salya içine geçebilirler. • 2. Süt İçinde İtrah: Süte ilaçlar genellikle pasif difüzyon suretiyle geçerler. Süt plazmaya göre asidiktir. Bu durum bazik ilaçlar için iyon tuzağı oluşturur. • Pek çok ilaç süt içinde anneden bebeğe geçebilir. Ancak süt içinde itrah edilen toplam ilaç miktarıgenellikle anneye verilen dozun en fazla %1-2’si kadardır.

28. İLAÇLARIN İTRAHI • SUNİ İTRAH YÖNTEMLERİ • Plazma proteinlerine/dokuya fazla bağlanmayan, böbreklerden değişmeden itrah suretiyle atılan ilaçlarla zehirlenmelerde, • Böbreklerle itraha yardımcı olmak amacıyla, • HEMODİYALİZ • PERİTONEAL DİYALİZ • HEMOPERFÜZYON

29. İLAÇLARIN İTRAHISUNİ İTRAH YÖNTEMLERİ 1.Hemodiyaliz: Bazı ilaçlarla olan zehirlenmelerde etkin bir tedavi aracıdır. • İlacın plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olmalıdır. • İlaç vücutta dokuya fazla bağlanmamış olmalıdır. • İlacın normal durumdaki eliminasyonu böbreklerden itrah suretiyle olmalıdır. 2.Peritoneal Diyaliz 3.Hemoperfüzyon

30. İLAÇLARIN İTRAHI • ELİMİNASYON KİNETİĞİ • Enzim (KC’de metabolizma) veya böbreklerden taşıyıcı aracılı (aktif transportla) itrah (TS), • Michaelis-Menten Kinetiği’ne uyar, • Ancak; • Plazmadaki ilaç konsantrasyonu<<<<enzimin/transportun Km sabitesi, • Pratikte basit difüzyon (1. derece kinetiğine) uyar, • GF da basit difüzyon olayıdır ve 1. derece kinetiğine uyar. • İLAÇLARIN ELİMİNASYONU 1. DERECE KİNETİĞİ OLARAK KABUL EDİLİR.

31. İLAÇLARIN İTRAHIELİMİNASYON KİNETİĞİ • TOTAL KLERENS • Eliminasyon hızını etkileyen bir parametre, • ClT, • Total vücut klerensidir, • TOTAL KLERENS= RENAL KLERENS + HEPATİK KLERENS • İlacı belirli bir dozda iv enjekte ettikten sonra, kandan numuneler alıp “plazma konsantrasyonu-zaman” eğrisini çizdikten sonra eğri altındaki alan (EAA) değerini ölçerek aşağıdaki formülle bulunabilir: ClT= Doz/EAA ClT/Ke= Vd (İlacın sanal dağılım hacmi) (Ke=eliminasyon hız sabitesi)

32. İLAÇLARIN İTRAHIELİMİNASYON KİNETİĞİ • Enzim aracılı (KC’de metabolizma) veya böbreklerden taşıyıcı aracılı (aktif transportla) itrah (TS), terapötik konsantrasyon aralığında DOYGUNLUĞA erişebilir. • İlacın eliminasyonu, 1. derece kinetiğinden ayrılır, • Eliminasyon hızı, konsantrasyonla doğru orantılı olarak artmaz, • NON-LİNEER KİNETİK, • Konsantrasyon/doz artması, eliminasyonu yeterince hızlandırmaz (taşıyıcılar doygunluğa erişmiştir), • AŞIRI DOZ REAKSİYONU/ZEHİRLENME meydana gelir.

33. İLAÇLARIN İTRAHI • Kaynaklar: • Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. • Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998. • Ivan Damjanov, Histopathology-A Color Atlas and Textbook, International Edition, Williams&Wilkins, 1996.