Indications du flumazénil en toxicologie

1. Indications du flumazénil en toxicologie Desebbe Olivier, Lyon Décembre 2004

2. Introduction • Molécule bientôt trentenaire • troisième antidote le plus utiliséaux États-Unis (Litovitz, Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System; Am J Emerg Med 1998 p 443) • Quel est son intérêt réel? (analyse de la balance bénéfice/risque)

3. Pharmacologie • Imidazobenzodiazépine, antagoniste des Rec des BZD présents sur complexe Rec GABA A/canal calcique. -les BZD augmentent l’affinité du GABA A (neurotransmetteur inhibiteur du SNC) pour Rec F: haute affinité pour Rec aux BZD mais activité intrinsèque très faible -inhibe l’entrée de Cl- dans la cellule -inhibition de l’hyperpolarisation de la mb post synaptique, activité neuronale non inhibée Whitman J.G. pharmacology of flumazenil,Acta Anaesth Scandinavica 1995

4. Pharmacologie • D’autres molécules se lient à la famille des GABA A Rec (barbituriques, propofol, éthanol…) Whitman J.G. pharmacology of flumazenil,Acta Anaesth Scandinavica 1995 efficacité possible du F dans d’autres intoxications

5. Pharmacologie • Fixation protéique 50 % seulement contre 95% pour midazolam ou diazepam (besoins de faibles doses pour déplacer les agonistes du Rec GABA) • Loi d’action de masse Whitman J.G. pharmacology of flumazenil,Acta Anaesth Scandinavica 1995 R: présence réversible de la molécule sur son Rec C: C° libre de l’agoniste autour du site du Rec Ci: C° libre de l’antagoniste autour du site du Rec Kc et Ki: ctes d’affinité de l’agoniste et de l’antagoniste pour le Rec

6. Pharmacodynamie • demie vie de l’agoniste supérieure à celle de l’antagoniste (F: inf à 5 min), nouvel effet pharmacologique de l’agoniste • Nécessité d’un entretien au PSE car compétition permanente entre les 2 molécules au niveau du site Durée d’action du bolus initial variable (15 à 140 min) Whitman J.G. pharmacology of flumazenil,Acta Anaesth Scandinavica 1995

7. Pharmacodynamie • Antagonisation dépend de la BZD utilisée (affinité de la molécule pour le Rec, act intrinsèque…), de la C°p de la BZD Titration +++ • Action rapide (30 sec à 2 min): 0,2 mg IVD puis 0,1mg /2min, max 1 à 2 mg si C°p élevée de l’agoniste Whitman J.G. pharmacology of flumazenil,Acta Anaesth Scandinavica 1995

8. Pharmacodynamie Reciprocal dose effect of benzodiazepine agonist and flumazenil levée de l’effet anticonvulsivant seulement à haute Dose Intérêt de la titration Amrein, Pharmacology of midazolam and flumazenil. Acta Anaesthesiol Scand 1990

9. Indications: IMV aux BZD ou polymédicamenteuses Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients, Weinbroum A, CCM 96 Objectif: évaluer l’efficacité, l’utilité, l’innocuité et les dosages de F en cas de coma induit par BZD ou autre intoxication, et la dose nécessaire pour éviter une resédation Étude sur 5 ans, inclusion de toute suspicion d’IMV à l’examen clinique (exclusion des TC et des patients répondants aux ordres verbaux) Phase 1: étude double aveugle sur 31 patients Phase 2: 79 cas dans une étude ouverte (phase 1 jugée non éthique en raison de l’efficacité du F) F: 0,1 mg/30 sec , max 2,5 mg puis entretien si nécessaire par PSE ou bolus itératifs (ratio 2/1), arrêt du PSE/6h et réévaluation

10. Double-blind phase, demographic and general data • Résultats: Phase 1: réveil dans 14 cas /17 du gp F (5 extubations, 3 intubations évitées), aucun dans gp contrôle, sans différence de répartition de prise des toxiques abs d’effet secondaire majeur dans gp F Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients, Weinbroum A, CCM 96

11. Demographic and general data Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients, Weinbroum A, CCM 96 Durée du ttt par F chez les répondeurs: 21 +/- 39 heures. Gp R1: dans 34 cas sur 49, nécessité de poursuivre l’administration de F Gp R2: 34 patients, doses de F. plus importantes que gp R1, avec des patients plus endormis malgré des doses de 1 mg/h

12. Toxicological data (27) Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients, Weinbroum A, CCM 96 85% gp R étaient testés BZD+ contre 40% pour les non répondeurs

13. Sides effects Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients, Weinbroum A, CCM 96 Aucun effet secondaire grave malgré la prise d’ATD tricyclique (71%) ou de prise de BZD au long cours (25% des patients)

14. Discussion: Efficacité clinique F, inocuité, rôle dans le diagnostic différentiel des comas (mais inclusion seulement des suspicions d’IMV) Permet de distinguer les IMV pures, mixtes ou autres pour diagnostic rapide Pas d’intérêt du F après échec d’un deuxième bolus ou d’un débit trop important (0,5 à 0,7 mg/h) Pas d’amélioration de la capnie (pas de chiffre disponible), mais 14 extubations possibles après F, 12 intubations réfutées. Importance du ttt symptomatique et du monitorage cardio respiratoire des patients sous F. Weinbroum A, CCM 96

15. Résultats Pas de complication sous F pour les cas d’IMV aux tricycliques, ni pour les patients sous BZD au long cours (prévenue par la titration et l’augmentation progressive des doses) • Limites Phase 1 non poursuivie absence d’effet secondaire lié au nombre insuffisant de patients ? Weinbroum A, CCM 96

16. Indications • Diagnostic utility of F. in coma with suspected poisoning: a double blind, randomised controlled study; Höjer J, BMJ 90 Inclusion: 105 patients avec tr de conscience, sur 362 intoxication ( par absence de tr de conscience) Exclusion: épilepsie, absence d’argument pour une intoxication aux BZD Un seul bolus de 0,1 mg soit F, soit SSI

17. Résultats: 40% gp F capable de renseigner le personnel sur l’IMV, contre un seul dans gp contrôle. 32 patients/53 dans gp F: intoxications polymédicamenteuses, 1 seule complication grave (chute de PA corrigée par ttt symptomatique) chez une IMV associant un antidépresseur tricyclique (QRS allongé à l’admission) 10 patients avec antidépresseur tricyclique + Höjer J, BMJ 90

18. Conclusion: Utilité et inocuité du F pour diag initial d’un coma d’étiologie indéterminé. ECG avant toute injection de F. • Limites: Inocuité?, complication grave: 1% des cas totaux, 10% des patients sous ATD tricycliques Höjer J, BMJ 90

19. Autres indications potentielles • Intoxication éthylique aigüe 11 patients, 1 mg de F.: pas d’effet 2 à 5 mg de F: amélioration du GCS chez 5 patients Lheureux P, Efficacy of flumazenil in acute alcohol intoxication: double blind placebo-controlled evaluation; Hum Exp Toxicol 1991 • Antihistaminiques, un cas d’un enfant de 7 ans(Reversal of an antihistamine-induced coma with flumazenil, Lassaletta,Pediatric Emergency Care, mai 2004)

20. Contre-indications et précautions d’emploi • Hypersensibilité au produit • HTIC (augmentation de la pression intra cranienne par le F.)pour certainsChiolero ICM 1988 p 196

21. Effets secondaires graves Sd de sevrage aux BZD Resédation Très fréquente, 61% cas parfois (The Flumazenil in BZD intoxication multicenter study group. Treatment of BZD overdose with flumazenil. Clin Ther 1992 vol 14 p 978) D’où nécessité d’une perfusion continue et surveillance +++ (Seger J Toxicol Clin Toxicol 2004, ) Crise convulsive: nombreux cas rapportésanalyse de la littérature en 1992: 43 cas (Spivey W, Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases. Clin Ther 1992 vol 14 p 292) 7 cas: traités par BZD pour crise sonvulsive 8 cas: prise chronique de BZD (20%) Clin Drug Invest 1996;12:274-277

22. Crise convulsive Ann Emerg Med. 1996 Jun;27(6):730 Empiric use of flumazenil in comatose patients: limited applicability of criteria to define low risk.Gueye PN: Objectif: développer des règles cliniques pour l’utilisation efficace et sécuritaire du flumazénil Étude rétrospective de 35 cas divisés en 2 groupes faible risque: intoxication aux BZD non compliquées, absence de SC ou ECG d’intoxication en antidépresseur tricyclique ou autre pro convulsivant, pas d’ATCD de ttt par BZD ou d’épilepsie Haut risque: tous les autres

23. Résultats: Groupe faible risque: n= 4, pas de complications, réveil complet dans 3 cas Groupe à haut risque: n= 31, 5 crises convulsives, réveil complet dans 4 cas • CCL: proportion de crises convulsives épileptique est élevée en présence de facteurs de risques Les patients à faible risque peuvent recevoir du F mais cela ne concerne qu’une faible proportion de patients Gueye PN, 1996

24. Crise convulsive • Limites de l’étude: Étude rétrospective avec 2 groupes très inégaux Modalités de l’administration du F ? (titration?) Gueye PN, 1996

25. Crise convulsive • Épilepsie et flumazénil Pop: 67 patients, épilepsie partielle réfractaire, F: 1 mg IVD Objectifs: repérer les zones épileptogènes en déclenchant une crise convulsive identique Résultats: pas de crise si pas de prise de BZD antérieure 8/49 patients prétraités par BZD: une crise dans les trente minutes. Epilepsia. 2000 Feb;41(2):186-92. Induction of partial epileptic seizures by flumazenil. Schulze-Bonhage A, Elger CE. Dans une pop à risque, crise convulsive dans 12% des cas, seulement si sensibilisation aux BZD et avec des posologies de F cinq fois supérieures aux doses utilisées

26. Est ce que le F réduit les coûts hospitaliers? • Flumazenil in drug overdose: Randomised, pplacebo-controlled study cost effectiveness; Barnett, CCM 1999 Objectif étude: est ce que l’utilisation du F diminue les coûts associés à la PEC des patients IMV? Critères d’inclusion: GCS inf à 13 Critères d’exclusion: ATD tricycliques (EC, ECG), prise chronique de BZD, alcool+,

27. 2 gp: 1 placebo, ou F: 2 mg/20ml, 3 ml/2min jusqu’à obtenir Glasgow 14, max 20 ml, puis 3ml/h pdt 5 h après nouveau bolus si resédation • Analyse des coûts du travail du personnel médical et paramédical, de chaque procédure supplémentaire, des examens paracliniques. • Résultats: Barnett, CCM 1999

28. 190 IMV sur 17 semaines, 45 patients aux critères positifs, 4 exclus avant étude Anomalie de répartition des prises de toxiques Barnett, CCM 1999

29. Pas de différence significative sauf pour lavage gastrique Durée de séjour plus importante dans gp F car présence d’un patient tétraplégique Barnett, CCM 1999

30. 2 patients du gp F en réa contre 6 patients gp contrôle Barnett, CCM 1999

31. Discussion Pas de diminution des coûts par le Flumazénil pour certaines IMV: (pas d’ATD tricyclique, pas d’alcoolisation à priori, pas de prises de BZD au long cours) Une détection plus rapide des toxiques permettraient une utilisation des antagonistes plus précoce et plus sécuritaire, et ferait baisser les coûts. • Hypothèse: pas d’élimination de la BZD, antagonisation simple ; nécessité d’une surveillance identique(Seger J Toxicol Clin Toxicol 2004) Barnett, CCM 1999

32. Limites de l’étude Recrutement très limité lié aux critères d’inclusion Randomisation pour les toxiques inégale liée à l’échantillon faible PSE de F slt de 5 heures, sans besoin supplémentaire, 20% d’hospitalisation en réa Gravité modérée des patients Barnett, CCM 1999

33. Épidémiologie J Toxicol Clin Toxicol. 2001;39(1):15-20. Flumazenil use in an emergency department: a survey. Mathieu-Nolf M • Objectifs: répertorier la fréquence, les indications de prescription du F aux urgences et les comparer aux recommandations usuelles • Etude épidémiologique prospective sur 1 an Exclusion des tr de conscience d’origine inconnu 1529 admissions pour IMV, 478 BZD +, 29 ont reçu F (6%) contre 18 recommandés.(Critical Care Medicine: Volume 26(2) February 1998 pp 377-391 Pharmacologic antidotes in critical care medicine: A practical guide for drug administrationTrujillo) Sur les 11 cas non indiqués, 1 complication grave (ARDS sur inhalation)

34. Épidémiologie • Création d’un gp témoin (non traité par F) apparié au gp F. Abscence de différence sur complications, évolution, DMS • CCL: Prescription du F pour IMV avec BZD est faible (6%) mais persistance de prescriptions abusives (97% des recommandations suivies mais 38% d’utilisation inappropriée) pas d’effet bénéfique du F, peu d’effets secondaires (1/29: 3,4%) Limites: gp témoin a posteriori (pas de double aveugle) , faible nombre de patients Mathieu-Nolf M, 2001

35. Conclusion • Flumazénil: molécule séductrice par ses propriétés mais aux indications très limitées (proportion faible d’ IMV pure aux BZD): rapport bénéfice/risque • Détection difficile des patients à risque de crise convulsive(Seger J Toxicol Clin Toxicol 2004, ) (ATCD d’épilepsie, TC, prise chronique de BZD, co-ingestion de pro convulsivants avec ou sans BZD) • Autres risques: resédation, inhalation • Rentabilité non démontrée. • Prudence lors de son utilisation : ECG, intérêt de tests de dépistage rapide avant traitement, titration, surveillance en USI si succès clinique • Priorité au ttt symptomatique, notamment en cas de risque vital (protection des VAS avant F)