Hiperandrogenismo

1. Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia

2. Definição: • É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, • produzindo manifestações clínicas como: • Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais • Acne • Oleosidade cutânea • Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia • Infertilidade • Hipertrofia de clitóris • Alopécia androgênica • Voz rouca • Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino) Sinais de Virilização

3. Hirsutismo Pêlos: Androgênios Terminal Vellus • Espesso • Pigmentados • Antes da puberdade • no escalpe e sobrancelhas • Finos • Macios • Não pigmentados • Predominam por todo o • corpo antes da puberdade “É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”

4. Unidade Pilo-Sebácea Testosterona Dehidrotestosterona (DHT) 5-Redutase 3-Glucoronídeo Androstenediol Androgênio ativo no folículo

5. Hirsutismo e Acne Pêlos escuros, encaracolados e espessos

6. Hirsutismo

7. Fontes de Androgênios Circulantes na Mulher Supra-Renais Ovários 50% Androstenediona 50% 50% 25% Testosterona 25% 20% DHEA 80% 5% SDHEA 95%

8. Aumentam Hipertireoidismo Gravidez Uso de estrogênio Cirrose hepática Diminuem Hipotireoidismo Uso de androgênio Uso de corticosteróide Obesidade Acromegalia Condições que Afetam a Síntese de SHBG

9. Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo Causas Ovarianas • Síndrome dos ovários policísticos (75%) • Hipertecose • Tumores ovarianos produtores de androgênios • Virilização da gravidez (luteoma) Causas Supra-Renal • Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%) • Tumores adrenais produtores de androgênios • Síndrome de Cushing Outras Causas • Idiopático ou hirsutismo familiar (15%) • Hiperprolactinemia (aumento de DHEA) • Feminização testicular incompleta • Estado pós-menopausa • Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol, diazóxido, minoxidil, fenitoína

10. Considerações Diagnósticas • Mulher com testosterona normal ou aumentada e SDHEA aumentada, aponta para doença supra-renal. • Testosterona aumentada e SDHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.

11. Síndrome dos Ovários Policísticos

12. Introdução • Em 1935 Stein e Leventhal descreveram a • associação de ovários policísticos com • amenorréia, hirsutismo e obesidade. • Anos mais tarde, o aumento da relação • LH/FSH se tornou critério diagnóstico da • síndrome quando associado com ovários • policísticos.

13. Patogênese Hiperandrogenismo Qual a origem do excesso de androgênios? Adrenais? Ovários? Provavelmente os dois *Kirschner A e cols. J Clin Endocrinol Metab 33:199,1971

14. Hipóteses • Da estrona • Distúrbio primário na secreção do GnRH • Do aumento dos androgênios intra-ovariano

15. Hipótese da Estrona Sensibiliza céls. LH ao GnRH Androstenediona Adrenais Aromatase Hipófise Ovários Estrona + LH

16. Contra Hipótese da Estrona • A estrona é um estrogênio fraco e não se conseguiu alterar a secreção de gonadotrofinas com a elevação dos seus níveis • Existem casos de hiperandrogenismo ovariano com níveis de LH normais

17. Distúrbio Primário na Secreção do GnRH • Na SOP clássica, o padrão de resposta das gonadotrofinas ao estímulo com o GnRH é similar ao de homens • Moderadas elevações na testosterona plasmática estimulam o aumento da relação LH/FSH, enquanto grandes elevações suprimem

18. Alterações nos Pulsos de GnRH

19. Hipótese do Aumento dos Androgênios Intra-Ovariano Hiperandrogenemia Atresia Folicular Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana Aumento dos Androgênios Intra-Ovariano Elevação dos Androgênios Extra-Ovariano Desregulação da Secreção de Androgênios Aumento da Ação do LH Elevação do LH *Barnes R e cols. Ann Intern Med 110:386-399,1989

20. Atresia Folicular e Parada da Maturação • É característico na SOP • Um aumento na concentração de androgênios intra-ovariano pode resultar como causar a atresia folicular • A administração repetida de pequenas doses de FSH, reduz os níveis de androgênios, aumenta o estradiol e resulta em ovulação

21. Excesso de Androgênios Extra-Ovariano • Altas concentrações são necessárias para se aumentar os androgênios intra-ovariano • Mulheres com elevações pequenas de androgênios não apresentam aumento dos androgênios intra-ovariano (ex:hiperplasia adrenal congênita parcial)

22. Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana • Defeitos primários na biossíntese de estrogênios a partir dos androgênios, resulta em aumento das concentrações de androgênios intra-ovariano (ex:deficiência de 3Beta-HSD, 17KS-Redutase e de Aromatase)

23. Desregulação da Esteroidogênese • As mulheres com SOP clássica apresentam um aumento importante da 17-(OH) Progesterona, Androstenediona e Testosterona, quando estimuladas com agonista do GnRH (Nefarelina) - Respondem como homens • Ocorre uma desregulação na atividade da 17-Hidroxilase e 17,20-liase *Barnes RB e cols. N Engl J Med 320:559-565,1989

24. Síndromes de Resistência Insulínica e SOP • Síndrome HAIR-AN • - Hiperandrogenismo • - Resistência Insulínica • - Acantose Nigricans Qualquer forma de resistência insulínica severa pode estar associada com a SOP Muitas mulheres com SOP têm uma forma de resistência insulínica, hiperinsulinemia e síndrome metabólica, não necessariamente associado à obesidade

25. Síndrome de Resistência Insulínica Insulina Inflamação IL6 IL1 TNF Resistina Visfatina < Adiponectina Alteração da Sinalização Dislipidemia Aterogênica Músculo HDL Baixo TG Alto LDL Peq e Densa Apo B Alta > PAI-1 > PA Fígado 80-88 cm ♀ 94-102 cm ♂ + Adipogênese Adiposo Hiperinsulinemia Compensatória Pâncreas

26. Acantose Nigricante

27. Hiperinsulinemia SHBG IGF – 1 livre IGFBP – 1 Receptores: LH Insulina IGF-1 Insulina Teca Hiperandrogenismo Ovário

28. Pode Estar Relacionado: • Síndrome de Cushing • Hiperplasia Adrenal Congênita • Tumores virilizantes do ovário ou adrenal • Hiperprolactinemia • Hipertireoidismo • Hipotireoidismo

29. Quadro Clínico • A SOP se constitui num grupo heterogêneo • de desordens, onde as manifestações clínicas • variam desde a forma chamada clássica, até a • presença isolada de um ou mais dos componentes • da síndrome.

30. Diagnóstico Dois ou Mais dos Seguintes Achados após se excluir outras causas que podem causar quadro semelhante: • Oligo-ovulação ou Anovulação (Amenorréia ou Oligomenorréia) • Hiperandrogenemia ou Hiperandrogenismo (manifestações clínicas) • Ovários policísticos ao ultra-som

31. Algoritmo para Diagnóstico -Qualquer 2 das seguintes 3 desordens confirmada: Oligomenorréia ou amenorréia Hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) ou hiperandrogenemia (níveis elevados de testosterona total ou livre) Ovários policísticos ao US -Exclusão das seguintes desordens: Hiperprolactinemia Hiperplasia adrenal congênita não-classica Síndrome de Cushing Neoplasia secretora de androgênio Acromegalia Síndrome dos ovários policísticos Estudos preliminares Colesterol, HDL, LDL e Triglicerídeos de jejum Risco de CA Endométrio Risco de Intolerância à Glicose Risco de Apnéia Obstrutiva do sono Biópsia de endométrio se o risco aumentar TOTG se o riso aumentar Polissonografia se o risco aumentar

32. Manifestações Básicas • Distúrbios menstruais • Hirsutismo e Acne • Obesidade

33. Alterações Menstruais Amenorréia Distúrbios Menstruais Oligomenorréia Hipermenorréia Anovulação Infertilidade Ciclo Monofásico

34. Hirsutismo Leve Moderado Hirsutismo Severo Hiperandrogenismo

35. Efeitos dos Androgênios nos Pêlos Androgênios Folículo Piloso Terminal Folículo Sebáceo Produção de Sebo Pêlos Sexuais ( Acne )

36. Incidência de Achados Clínicos em Mulheres com SOP Incidência (%) Média Variação Infertilidade 74 35-94 Hirsutismo 69 17-83 Amenorréia 51 15-77 Obesidade 41 16-49 Sangramento Funcional 29 6-65 Dismenorréria 23 Virilização 21 0-28 Menstruação normal 12 7-28 *Goldzieher JW Progress in Infertility 2nd ed 1975

37. Diagnóstico • Difícil, porque nem todas as pacientes têm a • síndrome típica • As mulheres com SOP são clinicamente • indistinguíveis de outras com síndromes que • cursam com excesso de androgênios

38. Diagnóstico • História • Exame físico detalhado • Laboratório

39. História • Crescimento de pêlos próximo a puberdade, o que pode não ser progressivo • Irregularidade menstrual • Infertilidade • Aumento de peso • Familiares com Diabetes tipo 2? • Episódios de Hipoglicemia

40. Exame Físico • Obesidade - aspecto da obesidade • Localização dos pêlos - diferenciar de hipertricose • Sinais de virilização • Estrias - aspecto destas

41. Laboratório • FSH • LH • Estradiol • Estrona • DHEAS • Testosterona total • Testosterona livre • Androstenediona • Prolactina • 17 (OH) progesterona • Glicemia jejum • Insulina jejum • Homa-IR (G X Ij / 22,5) – Glicose em mmol

42. Avaliação do Laboratório • Testosterona total normal não exclui hiperandrogenismo • Testosterona >350ng/dL indica tumor virilizante e se • >200ng/dL é sugestivo • DHEAS >800ug/dL (basal) sugere tumor supra-renal • LH/FSH aumentado • E1/E2 aumentado • Homa-IR aumentado (>3) – Resistência insulínica

43. Investigação com Imagens • O achado ultra-sonográfico de ovários policísticos somente ocorre em cerca de 50% das pacientes • A tomografia, assim como a ultra-sonografia e a ressonância magnética, podem ajudar na localização de lesões de ovário, supra-renais e outros locais

44. Diagnóstico Diferencial • Síndrome de Cushing • Hiperplasia Adrenal Congênita • Tumores Produtores de Androgênios • Tumores Produtores de Estrogênio • Hipertecose Ovariana • Hiperprolactinemia • Hiper e Hipotireoidismo

45. Tumor Virilizante em Menina de 2 anos de Idade

46. Tratamento Objetivos - Um ou mais: 1- Supressão da produção androgênica supra-renal e ou ovariana 2- Alteração do binding dos androgênios com as proteínas plasmáticas 3- Dificultar a conversão periférica de precursores androgênicos para androgênios ativos 4- Inibição da atividade androgênica no tecido alvo

47. Hirsutismo e Acne • Espironolactona (anti-androgênico) • Acetato de Ciproterona (anti-androgênico, tem efeito progestágeno) • Flutamida (anti-androgênico não esteróide) 250mg 2 X dia + Estrogênio e Progesterona • Cetoconazole • Prednisona

48. Anovulação • Citrato de Clomifeno - 50 a 100mg/dia por 5 dias - Esteróide sintético, age nos receptores de estrogênio no hipotálamo - Aumenta o GnRH • GnRH em pulsos - induz a ovulação • hCG

49. Na Resistência Insulínica e Hiperandrogenismo • Mudança hábitos de vida (alimentação, atividade física, interromper fumo) • Emagrecimento, ou pelo menos redução da circunferência abdominal • Metformina – Melhora a hiperinsulinemia, melhora acantose nigricante e pode induzir ovulação – Regulariza a menstruação naquelas com mudança de hábitos

50. Cirurgia • Praticamente não se indica, mas pode ser tentada em pacientes que não conseguiram ovular com métodos farmacológicos - Trabalhos recentes em que se usou a laparoscopia, muitas pacientes passaram a ovular espontaneamente e outras passaram a responder ao clomifeno.