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Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo - Sistema simpático -. Sist Nervioso Autónomo - Esquematización. Conducción Axonal. Liberación NT. Unión a R. Activación. Terminación acción NT. Transmisión simpática Diferentes receptores involucrados. Neurotransmisor principal: NE
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Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo - Sistema simpático -
Conducción Axonal Liberación NT Unión a R Activación Terminación acción NT
Transmisión simpáticaDiferentes receptores involucrados • Neurotransmisor principal: NE • Suprarrenales: Epinefrina • Pregangliónico y algunas fibras posganglionares: ACh • Dopamina: activación de receptores dopaminérgicos y adrenérgicos según dosis
Transmisión simpática Catecolaminas Epinefrina Norepinefrina + Dopamina NH2
Síntesis y liberación de catecolaminas Citoplasma Vesículas Adrenales
Terminación nerviosa simpática y liberación de neurotransmisor
Almacenaje y recaptura de neurotransmisor • Almacenaje: limita liberación/metabolismo • Recaptura: terminación de acción (+imp) • Sistemas de transporte: • NET • ENT-OCT • VMAT Bloqueo de NET: mecanismo farmacológico importante
Terminación de la acción del NT • Recaptura en terminal nerviosa • Recaptura Neuronal • Difusión • Recaptura Extraneuronal Metabolismo Vesículas* Metabolismo
Metabolismo de catecolaminas Catecolaminas exógenas/circulantes Terminal simpática MAO Extraneuronal COMT - MAO Metabolitos intermedios NE 2 enzimas principales: Monoaminooxidasa (MAO) Catecol-orto-metiltransferasa (COMT) Ácido vanililmandélico Celscromafines-Extraneuronal COMT MAO Epi/NE Metanefrinas
Transmisión simpática Simpaticomiméticos Directos Indirectos Según Tipo De Receptor
Receptoresadrenérgicos Mecanismos de transducción • Ahlquist: 1948 Subtipos de receptores: y - 1: Possinápt: musc liso vasc, corazón, próstata, SNC, hígado - 2: Presinápt (inhibitorios): Pks, pánc, SNC, hígado - 1: Possinápt: corazón, riñón, SNC - 2: Possinápt: m liso vasc, corazón, pulmón, presinápt - 3: Possinápt: adipocitos
Regulación presináptica • Receptores a nivel de membrana presináptica pueden disminuir o incrementar la liberación de NT • Autoreceptores • Heterorreceptores • Ej clásico: • inhibición por receptor 2 (incremento por receptor 2)
Transmisión dopaminérgica • Receptores a nivel central y periférico • Posee acción simpaticomimética Regula liberación NA por medio de D2, así como de secreción de prolactina
Transmisión dopaminérgica Efecto CV: depende de dosis • Bajas (2-5 ug/kg/min): D1 • Intermedias (5-10 ug/kg/min): • Altas (>10 ug/kg/min):
Agonistas adrenérgicos directos • Adrenalina • Noradrenalina: poca acción beta 2 • Isoproterenol: sin acción alfa
Agonistas adrenérgicos directos-selectivos Isoproterenol: • Prototipo agonista beta • No selectivo • Poco uso clínico Dobutamina: • -1: relativamente selectivo • Acción descrita a nivel y -2 • Parenteral; inicio rápido • Uso como inotrópico + • Uso dx con ecocardiografía
Agonistas adrenérgicos directos-selectivos 2 selectivos acción corta • Salbutamol Inicio 15 min. Duración 3-4 horas Oral - Inhalado Broncodilatador: Asma Parto pretérmino • Terbutalina • Fenoterol 2 selectivos acción larga • Salmeterol Duración de acción 12 horas Broncodilatador Hay combinación con glucocorticoides • Formoterol Broncodilatador Hay combinación con glucocorticoides • Ritodrina Se usó como tocolítico Efectos adversos: Producto de activación beta excesiva Disminuyen con vía inhalada vs oral
Agonistas adrenérgicos directos-selectivos -2 selectivos Clonidina • Oral o transdérmica • Antihipertensivo • Sedación, boca seca Brimonidina • Uso en glaucoma -1 selectivos Fenilefrina • Vasoconstricción • Descongestionante Oximetazolina – Tetrazolina • Uso tópico Rebote
Agonistas adrenérgicos indirectos Anfetaminas • V.O. • Larga duración • Liberación de NT de terminaciones nerv • Inhibición de recapatación • Estimulantes potentes SNC • Efecto anorexigénico Metaanfetamina: • Similar a anfetamina con mayor capacidad estimulante, menores efectos periféricos • Uso “recreacional” de abuso Fentermina • Anorexigénico Metilfenidato • Relacionado a anfetamina • Estimulante leve • TDA Efedrina Simpaticomimético mixto Oral, larga duración Estimulante Eleva PA Pseudoefedrina Isómero de efedrina Descongetionante Cocaína
Simpaticomiméticos Usos terapeúticos varios • Vasoconstricción local • Anafilaxis • Hipotensión ortostática • Tocolisis • Inotrópicos • Asma • Hipertensión • Anestésicos • SDA • Descongestionantes
Antagonistas adrenérgicos • Antagonistas • Antagonistas • Antagonistas y
Antagonistas adrenérgicos-selectivos Prazosín 1 selectivo Efecto principal a nivel de arterial y venoso Metabolismo hepático extenso Tx sintomático HPB Terazosín Doxazosín Metab hepático Diferencia FC HPB Efecto apoptótico CML (?) Tamsulosín Selectividad1A Metabhepat Inconvenientes como antihipertensivos Fentolamina no selectivo Txfeocromocitoma Cardio estimulante Yohimbina 2 selectivo Sin utilidad clínica
Antagonistas adrenérgicos -selectivos Usos clínicos • Feocromocitoma • Hipertensión • HPB sxs urinarios
Antagonistas adrenérgicos-selectivos Importantes usos clínicos Propranolol: prototipo Diferentes propiedades dentro de clase Selectividad 1-2 Actividad Simpática intrínseca Liposolubilidad Capacidad vasodilatadora
Antagonistas adrenérgicos-selectivos • Clasificación según acción farmacodinámica y estructura fisicoquímica
Antagonistas adrenérgicos -selectivos • Primera generación • No selectivos • Propranolol, timolol, pindolol • Segunda generación • Selectivos Atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol • Tercera generación • Propiedades adicionales • Labetalol, carvedilol, nevibolol
Antagonistas adrenérgicos -selectivos Propiedades farmacológicas ilustrativas • Selectividad : dosis dependiente • Lipofilicidad: Determina sitio de acción • Propranolol- Metoprolol: Extenso metabolismo hepático • Esmolol: VM 10 min
Antagonistas adrenérgicos-selectivos Efectos clínicos relevantes • Cardiovasculares • HTA, falla cardiaca, IAM, trastornos de conducción • Descontinuación • Pulmonares • Metabólicos • Glucosa • Abolición de respuesta a hipoglicemia • Lípidos • Potasio • Ojo • Vasodilatación periférica • CI Relativas
Antagonistas adrenérgicosmixtos y Labetalol • Bloqueador 1 • 1-2 • Antihipertensivo Carvedilol • Principal acción es bloqueo beta • Bloqueador 1 • Interacciones medicamentosas • Efectos antioxidantes • Uso en FC
Antagonistas adrenérgicosProductores de óxido nítrico • Nebivolol • Actividad endotelial mediada por NO • Metabolicamente neutro
Antagonistas beta adrenérgicos Usos clínicos • Hipertensión • Cardiopatía siquémica • Arritmias • Glaucoma • Hipertiroidismo • Migraña