Şizofrenide Dopaminin Rolü

1. Şizofrenide Dopaminin Rolü Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Psikiyatri ABD

2. Dopamin • Nörogelişim sırasında dopamin trofik etkisiyle kortikal bölgenin özellikle PFK’nın özelleşmesini sağlar • Bu özelliği dopaminin bilişsel işlevlerde önemli rol almasına yol açar

3. Bilincimizde bir düşünce oluşuyor • Bir nörotransmitter olan dopamin duygusal öğrenme, algı ve bellek oluşumunu modüle eder • Bunu yaparken dikkat yoğunlaşması oluşturur D1-Aktivasyonu Uyarı DA-Salınımı

4. Filtreleme-Dopamin NORMAL Sensory & Cognitive Information Pre- &Attentional Filters Information Processing Coherent Cognitive Schema • Dopamin çalışma belleğinin etkin olarak işlev görmesini sağlamak üzere talamustan PFK’e gelen duyuların kapılanmasında rol oynar

5. Dikkat- Dopamin • Gelen uyarının duyusal ve bağlantı korteksinde temsili için bir nöron grubunun aktifleşmesi ve N akkümbensin değerlendirmesi için gerekli olan bekleme süresince PFK tarafından aktif tutulmasını sağlar

6. Bellek-dopamin • Organizma bu uyaranı tanımlayabilmek için hipokampal ve amigdal denetimden geçirerek frontal kortekse sunar

7. output prediction Cortex comparison Thalamus Sensory input Karar verme-Dopamin (Error signal) • PFK, duygu ve anlam yükü ile eklenen uyaranın “ödül” ya da “kaçınma”yı öngörmesine göre bir karar verir Brainstem

8. Dopamin sistemleri Beyin sapı DA Nöronları • Bu süreçte rol oynayan kortikal ve subkortikal dopamin sistemleri arasında karşılıklı bir düzenleme söz konusudur Prefrontal Korteks Limbik Alanlar

9. Tonik Dopamin Salınımı • Kortikal bölgedeki tonik dopaminsalınımısubkortikal bölgedeki fazikdopaminsalınımlarınımodule eder • Tonik DA, otoreseptörler üzerinden fazik DA salınımını engeller ya da arttırır • Tonik dopaminsalınımı için N. Akkumbens ve hipokampusun sağlıklı işleyişi gereklidir

10. Tonik dopamin neocortex Dop

11. EPSP’den spike oluşumuna • PFK’dan EPSP olarak alınan ham korteks bilgisi N. Akkümbenste spike’a dönüştürüp PFK’ya geri verilir • EPSP’ yi spike yapan veya söndüren hipokampusun ya da amigdalin etkileridir • Hipokampüs denetimindeki N.akkümbens frontal kortekse sık ve düşük amplitüdlü uyarı gönderirken, • Amigdala denetimindeki N.akkümbens aralıklı ve yüksek amplitüdlü uyarı gönderir

12. Hipokampal etkinlik • PFK’ya geri bildirim verme konusunda hipokampus daha etkindir • Amigdalanın spike oluşturmada etkili olabilmesi için PFK uyarısından 7-30msn önce gelmeli ve N. Akkümbensi tetanik biçimde uyarmalıdır

13. 1 3 4 2 Hipokampus Dop

14. 1 2 3 4 Amigdala Dop

15. Overlapping cell Neocortex neurons Neural ensembles

16. Fazik Dopamin • FazikdopaminsalınımıPFK’te D1 reseptörlerini aktifleştirir • DA salınımdanönceaktif olmayan nöronlarinhibeedilir • DA salınımdanönceaktif olan nöronlar ise çokdahafazlaaktivitegösterir • Sinyalle gürültü arasındaki fark açılır

17. D o p a m i n Düşünce oluşumu

18. PFK işlevi • Hipokampal uyarı altındaki frontal korteks yüksek kortikal işlevlerini yerine getirebilirken, amigdala uyarısı altına girince bu işlevleri yerine getiremez • Amigdalanın etkinlik kazandığı durumda duyguların işlenmesi belirgin derecede bozulur, sanrı ve varsanılar ortaya çıkar

19. DA Pozitif belirtilerin oluşumu neocortex Amigdala

20. Negatif belirtilerin oluşumu • PFK’da dopaminin azalması • Hipokampal etkinliğin zayıflaması ile kortikal girdilerin zayıflaması • Sinyalle gürültü arasındaki farkın oluşmaması D o p a m i n

21. Şizofreni- Hipofrontalite • Şizofrenide çalışma belleği ile ilgili beyin bölgesi olan DLPFK’te D1 reseptörlerinin upregülasyona uğradığı gözlenmektedir • D1 reseptörlerinin bu upregülasyonu, korteksteki dopamin azlığının kompanse edilme çabasını göstermektedir

22. GENETİK OBSTETRİK NÖROGELİŞİMSEL DİSPLASTİSİTE HAFİF HİPOFRONTALİTE KORTİKO STRİATAL GLUTAMAT AZALMASI Şizofreni gelişimi NEGATİF BELİRTİLER DERİN HİPOFRONTALİTE HİPOKAMPAL ATEŞMENİN AZALMASI TONİK DOPAMİN AZALMASI DEREALİZAYON DEPERSOLANİZASYON TALAMUS VE FRONTAL KORTEKSE GİDEN UYARIDA DÜŞME EGO GÜCÜNDE DÜŞME FAZİK DA ARTIŞI POZİTİF SEMPTOMLAR AMİGDAL ATEŞLENME ARTIŞI VENTRAL PALLİDAL VE STRİATAL ATEŞLENME DÜŞÜKLÜĞÜ UYGUNSUZ DUYGULANIM

23. Dopamin reseptörleri • D1 ve D5postsinaptik, D2, D3, D4 hem presinaptik, hem de postsinaptiktir • Dopaminotoreseptörleri (D2 ve D3) dopamin sentezi ya da salınımı üzerine negatif geribildirim yaparak postsinaptik aktiviteyi düzenlerler

24. Dopamin reseptörlerinin dağılımı

25. Şizofreni belirtileri Pozitif belirtiler Negatif belirtiler Prefrontal kortekste hipodopaminerjik duruma (D1 res uyarımı azalması) bağlı olarak bilişsel işlevlerin bozulması • Subkortikal dopamin sisteminin (D2) aşırı aktivitesi

27. Çözüm? • D2/D3 reseptör blokajı ile artmış amigdala ateşlenmesini kesmek (N.Akk) • Ancak hipokampal ateşleme de kesilir • Mezokortikal yolakta dopamin blokajı ile kortikal dopamin iyice azalır ve subkortikal dopamini kontrol altında tutamaz hale gelir • Hasta subkortikal dopamini ancak antipsikotik tedavisine devam ettiği sürece kontrolde tutar

28. İdeal ilaç • İdeal ilaç kortikal dopamini artırmalı, • Subkortikal dopamini baskılamak uygun değil Kortikal dopamin artınca subkortikal dopamin düzene girer

29. Atipikler? • Atipik AP’ler ise 5HT2A antagonizması ile zayıf D2 blokajı yaparlar ve tipiklerde izlenen negatif semptomlarda artışa neden olmazlar

30. Kısmi agonistler • Limbik sistemin D2 ve D3 dopaminerjik reseptörlerine yönelik seçici ve baskın bir afinite • Dopamin otoreseptör antagonisti

31. Kısmi agonistler • Düşük doz amisülpirid • frontal korteks presinaptik dopamin nöronlarında D2/ D3 agonisti olarak bazal dopamin aktivitesini arttırmakta • Yüksek doz amisülpirid • mezolimbik sistemde postsinaptik D2 ve D3 reseptörlerini seçici olarak bloke etmekte

32. “İkili dopamin blokajı” Normal sinaps 400 mgr üstünde Amisülpirid 400 mgr altında Amisülpirid Postsinaptik bağlanma dopamin iletimini azaltır. Presinaptik bağlanma dopamin salınımını artırır. Coukel A et al. CNS Drugs 1996; Sept 6 (3): 237-256Kerwin R International Clinical Psycopharmacology 2000; suppl 4 1-4

33. Amisülpirid dozları mg/day Akut Baskın Pozitif semptomlar 800 Günde iki kez atak 400 Pozitif ve negatif semptomların kontrolünde 300 Günde bir kez Baskın Negatif semptomlar 100