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Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936–962

美国消化协会 最新修订的慢性乙型肝炎治疗规范. Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936–962. 修订专家及修订动因：  2004 年参加制定第一版的美国肝病（消化 病）专家 ( 以 8 名专家为主 )  主要动因是 2004 年以后两类抗 HBV 的新药得 到 FDA 批准：  恩替卡韦  聚乙二醇干扰素 α － 2a. 资料、数据和结论来源： 1. 自动检索 2003 年 1 月日－ 2005 年 7 月 28 日 的英语文献 2. 手工检索最新文献

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Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936–962

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  1. 美国消化协会 最新修订的慢性乙型肝炎治疗规范 Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936–962

  2. 修订专家及修订动因： 2004年参加制定第一版的美国肝病（消化 病）专家(以8名专家为主) 主要动因是2004年以后两类抗HBV的新药得 到FDA批准： 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素α－2a

  3. 资料、数据和结论来源： 1.自动检索2003年1月日－2005年7月28日 的英语文献 2.手工检索最新文献 3.重要会议的摘要： 2004、2005年消化病周， 2003、2004、2005年美国肝病学会 2004、2005年欧洲肝病年会 4.专家经验

  4. 试图回答的问题： 1.应采用的诊断试验以及如何解释结果? 2.哪些患者需要接受治疗? 3.启动治疗的时期以及疗程? 4.有哪些可供选择的治疗方法？ 5.如何评估和监测病情？ 未对现有抗病毒药物的“价效比”作评价，认为缺 乏足够和可信的资料

  5. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update. EMMET B. KEEFFE,et al CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:936–962

  6. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States EMMET B. KEEFFE et al CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2004;2:87–106

  7. 涉及的内容 a.Burden of Disease b.Natural History nd Terminology c.Hepatitis B Virus Mutation d.Hepatitis B Virus Genotypens e.Diagnosis Markers in Hepatitis B Virus Infection f.Patient Evaluation g.Candidates for Therapy i.Goals of Therapy j.Approved Hepatitis B Virus Therapies k.Treatment and Management of Chronic Hepatitis B l.Resistance Monitoring

  8. HBV感染的定义和诊断标准(1) 由NIH乙型肝炎处理工作会议讨论通过 *多数患者为前C 和C 启动子变异

  9. HBV感染的定义和诊断标准(2) 由NIH乙型肝炎处理工作会议讨论通过

  10. HBV感染的诊断指标（1） • 血清学指标： HBeAg/抗HBe血清学转换的意义 HBeAg提示HBV复制，但HBeAg阴性并不意味着不 存在病毒复制 出现e抗体提示HBeAg血清学转换，可以是自然 转换，也可以是抗病毒治疗后转换，但不意味着 病毒复制消失，因为HBeAg血清学转换可见于C 和C启动子变异株的HBV感染者

  11. HBV感染的诊断指标（1） • 血清学指标： HBeAg/抗HBe血清学转换的意义 发生HBeAg血清学转换疾病进展的危险性降低， 目前仍把HBeAg转阴（对HBeAg阳性慢性乙肝而 言）和/血清转换作为抗病毒治疗终点的判断指 标 即使发生血清转换也不能防止以后发展成肝癌

  12. HBV感染的诊断指标（1） • 血清学指标： HBsAg/抗HBs血清学转换的意义 HBsAg/抗HBs血清学转换自然发生率2％左右 干扰素治疗后HBsAg/抗HBs血清学转换率5％－ 10％，在持续应答者可高达11－25％ 核苷（酸）类似物治疗后HBsAg/抗HBs血清学转 换率可以超过自然转换率，但不能进一步提高 目前还不能把HBsAg/抗HBs血清学转换率作为终 点判断指标

  13. HBV感染的诊断指标（2） • 病毒学指标:HBV DNA • 与肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平域值还不清楚，既使HBV DNA水平持续低于20,000 IU/mL，也可有进展性肝病，因此应进行个体化分析 • Roche COBAS Taqman 检测法,检测最敏感，同时定量线性范围最广(50～109copies/mL) • 目前没有国际性的定量标化标准。建议统一HBV DNA定量单位，应用IU/mL报告结果 （1 IU/mL约等于5.6 copies/mL）

  14. HBV感染的诊断指标（2） • 生化学指标:ALT 建议男性ALT正常值上限为30IU/L，女性为19 IU/L 最近有3项研究表明，12%～43% ALT正常的慢性HBV感染 者，其肝组织学检查有2级以上肝纤维化 对95,533名男性和47,522名女性前瞻性队列研究表明， ALT轻度升高者（在40IU/L以内）肝病死亡的相对危险 性较高 与ALT水平低于20 IU/L者比较，ALT 水平为20～29IU/L 者的肝病死亡相对危险性高2.9倍；ALT水平为30～39 IU/L者的肝病死亡相对危险性高9.5倍

  15. HBV感染的诊断指标（3） • 生化学指标:ALT 建议对>40-45岁ALT正常的慢性HBV 感染者应作肝活检,对 有病变的患者应进行抗病毒治疗 2项研究表明，年龄>40-45岁是预测肝脏明显组织学改变 的独立因素，因这些人群中12-43%有2期以上肝纤维化 处于免疫耐受期的儿童，即使ALT正常，也可以有进展性 肝病，如果有可能建议作肝活检 ALT是预测抗病毒疗效的重要因素

  16. HBV感染的诊断指标（4） • 组织学指标 • 优点: • 较ALT更灵敏、更准确 • 有助于建立治疗初的组织学基线 • 排除其他原因引起的肝脏疾病 • 缺点: • 不能常规用于诊断 • 由于有一定的损伤,部分患者拒绝接受

  17. 关于HBV基因型 • HBV基因型分型根据：S基因4％、全基因组8％的异源性为不同的基因型，目前分为8型 • 不同人种基因型分布不同，亚洲人以B、C型为主 • 有限的资料证明 HBV基因型可能与预后和抗病毒治疗的应答有关

  18. 关于HBV基因型 • 不同基因型对口服核苷(酸)类似物的抗病 毒应答无显著差异 • 不同基因型对干扰素治疗的应答有区别 A、B亚型对干扰素比C、D亚型有更好的应答 A亚型对PEG 干扰素α-2b有较高的e抗原血清 学转换率 A、B亚型对PEG 干扰素α-2b有较高的e抗原阴 转率

  19. 抗病毒治疗引起的变异 • YMDD 变异：拉米夫定和恩曲他滨引起病毒多聚 酶活性位点的改变，导致对某些抗病毒药物的耐 药（分为基因型、表型和临床耐药） • 对阿德福韦耐药：有2个主要突变A181V/T 和/ 或 N236T,在逆转录酶的基因编码区的 B 和 D区 • 恩替卡韦在核苷初治患者没有耐药的证据，但基 因耐药在拉米夫定耐药突变的患者(I169, T184, S202 and M250)中被证实 要重视病毒自然变异的问题，后果？

  20. 慢性HBV感染者评估 • 初始评估 • 病史和体检􀂾 • 血常规、肝功能、凝血酶原时间 • HBV复制情况检测: HBeAg/抗-HBe、HBV DNA • HBV基因型检测 • 排除其他肝病检测:抗-HAV检测、抗-HCV、抗-HDV • 抗-HIV检测􀂾 • 高危患者肝癌筛查: AFP 和超声波检查 • 肝组织学检查确定慢性乙肝的级(炎症) 和期(纤维化)

  21. 慢性HBV感染者评估 • 对不拟行抗病毒作治疗者随访评估： • HBV DNA≥10,000IU/mL • HBeAg(＋)慢性乙肝 • ALT正常:每3－6月监测ALT • ALT升高时，作肝组织学检查和/或治疗 • 非活动性携带状态 • 每6－12个月监测ALT • 如ALT 升高，检测血清HBV DNA，并排除其他疾病 • 对高危患者进行肝癌筛查

  22. 如何判定治疗对象（1） • ALT水平虽然很重要但不足以判断哪些患者是治疗对象,原因是： • ALT不是反映肝组织坏死炎症的最敏感指标 • 其他影响ALT的因素:BMI、性别、血脂和碳水化合物代谢异常，以及是否接受血液透析 • ALT 升高可发生于各种情况，如HBeAg消失、一些抗病毒治疗及其他病毒感染 • 多数亚洲患者ALT正常，但>1/3有炎症损害 建议结合ALT水平、血清HBV DNA水平和年龄考虑

  23. 如何判定治疗对象（2） • HBV DNA阈值可以作为抗病毒治疗依据吗？ 与肝脏病进展相关的病毒DNA水平域值还不清楚 HBV DNA<105拷贝/mL也有发展成肝硬化和肝细胞癌的危 险 不可能确定一个HBV DNA阈值来鉴别是非活动性携带状 态还是HBeAg阴性慢乙肝 建议： 反复检测HBV DNA、ALT或行肝活检诊断CHB 用灵敏的实时定量PCR法，准确评估基线及治疗中的HBV DNA水平，准确了解应答或与耐药有关的病毒学反弹

  24. 亚洲CHB患者特点 • 多数为垂直传播 • HBeAg 会存在较长时间，ALT趋于正常，血清 HBV DNA可能较高 • 感染30－40年后才发生HBeAg的清除和血清转 换 • 感染60-70年后？易发展为肝硬化和肝癌，且常 在HBeAg血清学转换后发生 • 感染HBV多为B、C型，预后相对较差，治疗应答 率较低

  25. 亚洲慢性患者HBV感染者的特点 对亚洲患者干扰素很难清除HBV • 最近的随访研究表明，这些患者用干扰素治疗后，即使HBeAg血清学转换，仍有91%左右的患者血清中用PCR可测到HBV DNA，其肝硬化和肝癌的发病率仍较高

  26. 治疗目标 • 治疗的首要目的：将HBV DNA降低并维持在尽 可能低的水平(即持续抑制HBV DNA)，从而达到 其他治疗目的，包括组织学改善和ALT正常化。 对HBeAg阳性患者治疗的另一目标是HBeAg消失 和抗-HBe阳转。 治疗最终目标是消除或显著抑制HBV复制，防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌从而导致而死亡或进行肝移植

  27. FDA批准的抗乙肝治疗 • 1992－2005有五个药物在美国批准用于 治疗慢性乙型肝炎 • IFN a-2b • 拉米夫定 • 阿德福韦 • 恩替卡韦 • PEG干扰素α-2a

  28. 对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较（1）

  29. 对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较（2）

  30. 对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较（3）

  31. HBeAg阳性慢性乙肝治疗 HBeAg阳性 HBV DNA ≥20,000 IU/mL （ ≥105拷贝/ml） HBV DNA<20,000 IU/mL （<105拷贝/ml） ALT正常 ALT升高 • 对所有治疗HBeAg血清学转换率低，年轻患者常为免疫耐受 • 建议做肝组织学检查，特别是>35-40岁者;如肝组织学检查有病变，应治疗；如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否 • 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFNα-2a • 阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFNα-2a为一线药物 • 如HBV DNA水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于pegIFNα-2a • 不治疗 • 每6-12月监测一次 • 有明显组织学病变，应考虑治疗 *正常值指男性和女性ULN分别为 30 IU/L and 19 IU/L,

  32. HBeAg+慢乙肝治疗期限及治疗时监测 • 治疗检测频率 • 恩替卡韦、阿德福韦治疗：至少每6个月一次 • 拉米夫定：应更频繁监测以早期发现耐药 • 建议 • 治疗后HBeAg血清学转换，且HBV DNA降至PCR转阴 后，再继续治疗6－12个月（停药后反弹的问题） • 对HBeAg 血清学转换但HBV DNA仍可测到且较稳 定，应再继续治疗6个月，如仍维持HBeAg 血清学 转换，可考虑停药(对非肝硬化患者) • 如患者复发，可再治疗 • 如HBeAg阳性患者无HBeAg血清学转换，应长期治疗

  33. HBeAg阴性慢性乙肝治疗 HBeAg- HBV DNA ≥2,000 IU/mL （ ≥104拷贝/ml） HBV DNA<2,000 IU/mL （ < 104拷贝/ml） ALT升高 ALT正常 • 应做肝组织学检查，特别是>35~40岁者 • 如肝组织学检查有病变，应治疗； • 如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否 • 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFNα-2a • 不治疗，多数为非活动性HBsAg携带者 • 每6~12月监测一次 • 但有明显组织学病变应考虑治疗 • 阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFNα-2a为一线药物 • 长期治疗需要用口服抗病毒制剂 *正常值指男性和女性ULN分别为 30 IU/L and 19 IU/L,

  34. HBeAg阴性慢乙肝的治疗期限及治疗时过程中的监测HBeAg阴性慢乙肝的治疗期限及治疗时过程中的监测 • 治疗中患者应每6个月检测血清HBV DNA (PCR法)及ALT • 干扰素的治疗疗程还不清楚,但长期治疗 (12个月)比短期治疗(4-6个月)在停药后 能更好维持病毒学应答 • 如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗

  35. 肝硬化患者治疗 肝硬化 失代偿 代偿 HBV DNA ≥2,000 IU/mL （ ≥104拷贝/ml） HBV DNA <2,000 IU/mL （ < 104拷贝/ml） • 阿德福韦酯或恩替卡韦为一线药物 • 需长期治疗 • 可能需要用联合治疗 • 拉米夫定或可能恩替卡韦，加阿德福韦酯联合治疗 • 需长期治疗 • 等候肝移植 • 可治疗或观察 • 最好用阿德福韦或恩替卡韦

  36. 肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测 认为肝硬化患者应长期和终身治疗 选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性，HBsAg消失为止（？) 治疗时每3个月进行1次监测 治疗前和治疗过程中监测肾功能，尤其是 对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更 为重要

  37. 抗病毒耐药预防 • 使用强效有高耐药基因屏障(?)的药物 • 如早期应答不理想则换药 • 避免单药序贯治疗 • 可能时用联合治疗（核苷类似物合用、 干扰素与核苷类似物合用）

  38. 抗病毒药物耐药的处理 Combination or change? 拉米夫定耐药 加阿德福韦酯(可能优于改用阿德福韦酯) 改用恩替卡韦(有随之产生恩替卡韦耐药 的危险性) 今后可能的处理：加替诺福韦或改用恩曲他滨/ 替诺福韦 阿德福韦耐药 加拉米夫定(可能优于改用拉米夫定)改用 恩替卡韦(如以前未对拉米夫定耐药) 今后可能的处理: 改用恩曲他滨/替诺福韦 恩替卡韦耐药 加或改用阿德福韦或替诺福韦

  39. 耐药监测 用两种检测HBV DNA法证明患者血清HBV DNA水 平较治疗时最低水平升高1log，可确定为临床 耐药 拉米夫定治疗应每3-6个月监测 阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月 监测 对进展性肝病患者，应更经常监测(即每3个月)

  40. 进行化疗的乙肝患者治疗 HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时20%～ 50%患者HBV复制再活动，血清HBV DNA和ALT升高 对HBsAg携带者开始化疗或免疫抑制治疗时，应进 行预防性抗HBV治疗，并在治疗停止后再维持抗HBV 病毒治疗3个月 如治疗需6个月以上，建议用阿德福韦酯或恩替卡 韦代替拉米夫定 为什么不用干扰素？

  41. 孕妇乙肝患者治疗 • 拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品。(C类分级的定义：动物研究证明药物对胎儿有危害性，或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用） • 孕妇是否开始或继续抗病毒治疗取决于其肝病的时期，并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊。在病情允许的情况下，应将抗病毒治疗推迟至生育以后 • 如果孕期使用抗病毒治疗不可避免，建议拉米夫定作为孕妇乙肝治疗的一线药物，但如要长期治疗，则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗(???)

  42. 没有提及肝脏移植术后如何预防乙肝复发的问题没有提及肝脏移植术后如何预防乙肝复发的问题

  43. 本治疗规范和既往指南的不同 • 明确提出首要治疗目标是持续地将病毒DNA尽可能降得越低越好 • 建议用PCR（最低检测值50拷贝/ml）方法治疗前评估基线和检测抗病毒治疗以及耐药检测反弹 • 建议的ALT正常值有改变 • 男性ULN为 30 IU/L • 女性ULN为 19 IU/L

  44. 本治疗规范和既往指南的不同 • 治疗 • HBeAg阳性患者 • 治疗标准: • HBV DNA >105 copies/mL • ALT 升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗 • 治疗终点 • PCR法HBV DNA 阴转 • HBeAg血清学转换同时HBV DNA PCR检测阴转再治疗6-12 个月方可停药 • HBeAg阴性患者 • 治疗标准: • HBV DNA >104 copies/mL • ALT 升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗 • 治疗终点:长期治疗无限期 • 拉米夫定不再推荐做一线治疗药物

  45. 谢谢！

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