Autoimunidade

1. Autoimunidade

2. As imunopatologias podem ser classificadas • pela forma clínica da doença e • características imunológicas: • alergias • doenças auto-imunes • imunodeficiências • - doenças imunoproliferativas

3. A principal função do sistema imune é distinguir antígenos estranhos (agentes infecciosos) de componentes próprios (“self”) presentes nos diferentes tecidos O sistema imune adquire auto-tolerância (não responde ao próprio): 1) pela deleção clonal de linfócitos T auto-reativos; 2) pela deleção clonal de linfócitos B auto-reativos; 3) pela supressão funcional de linfócitos T e B auto- reativos

4. Deleção clonal de linfócitos T auto-reativos no timo

11. Deleção clonal de linfócitos B auto-reativos na medula óssea

12. IgM e IgD de membrana Somente IgM de membrana Somente IgM no citoplasma

13. Supressão funcional de linfócitos B e T auto-reativos na periferia

15. Embora existam muitos modelos experimentais (animais não humanos), atualmente não existe nenhuma teoria única que explique como são geradas as doenças AI’s em seres humanos Diz-se, então, que as doenças AI’s são de origem multifatorial

17. Fatores que contribuem: - predisposição genética: (associação HLA X doenças; estudos familiares e com gêmeos) - fatores individuais: (falha nos controles imuno-reguladores) - fatores ambientais: (infecções microbianas) - mecanismos dependentes do antígeno (seqüestrado; exógenos cros-reativos, ou mimetismo molecular) que quebram a tolerância ao próprio em indivíduos com SI normal

18. Predisposição genética

19. Fatores individuais ALPS = Sindrome auto-imune linfoproliferativa

20. Fatores ambientais Estresse Depressão Cirurgias

21. Mecanismos dependentes do antígeno

23. Da mesma forma que ocorrem as reações de hipersensib. contra antígenos exógenos, causando injúria tecidual e inflamação, as reações de hipersensibilidade contra antíg. autólogos também levam a dano tecidual e inflamação e, consequentemente, à doenças auto-imunes. Nem todos os auto-anticorpos são, no entanto, patogênicos: alguns são conseqüência (e não a causa) da lesão tecidual: - Ex.: auto-anticorpos contra proteínas do miocárdio após infarto ou cirurgia cardíaca invasiva.

24. As doenças auto-imunes principalmente aquelas que os auto-Ac contribuem com a patogênese da doença, podem ser classificadas em dois grandes grupos: (“overlapping”) - orgão-específicas - sistêmicas

28. - orgão-específicas - Anemia hemolítica auto-imune (auto anticorpos contra eritrócitos); - Tireoidite de Hashimoto (auto-Ac contra tiróide e Cels T autoreativas); - Miastenia grave (auto-Ac contra receptor de acetilcolina); - Doença de Graves (auto-Ac contra receptor de TSH); - Síndrome de Goodpasture (auto-Ac contra proteínas do GB); - Diabetes tipo I - Insulina-dependente (Cels T auto-reativas e aut-Ac contra células beta do pâncreas)

31. Localization of anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibodies in glomeruli of animal injected i.v. with fluorescent anti-GBM antibodies

33. Doenças humanas associadas com imunocomplexos (Doenças difusas do tecido conectivo) Doenças Auto-imunes: Artrite Reumatóide Lupus Eritematoso Sistêmico Síndrome de Sjögren Esclerose Sistêmica Progressiva (Escleroderma) Doença Mista do Tecido Conectivo

34. Artrite Reumatóide Doença inflamatória sistêmica crônica, caracterizada por poliartrite (inflamação simultânea de várias articulações) que pode levar a destruição destas e deformidade.

35. Mecanismos de resposta imune celular e citocinas pró-inflamatórias são agora foco de interesse no estudo de AR. Linfócitos T (CD4) ativados são as células mais abundantes na membrana sinovial reumatóide. Também muitos macrófagos e células dendríticas (com grande expressão de HLA-DR) estão misturadas com linfócitos T e B. Entre as várias citocinas inflamatórias liberadas pelos macrófagos ativados estão o TNF-alfa e a IL-1, consideradas as principais mediadoras de inflamação na AR. Ensaios clínicos recentes testaram o tratamento de pacientes com AcM (TNF-alfa, R)

36. Rheumatoid synovitis. This is a photomicrograph of the tip of an enlarged and richly vascularized synovial villus. The surface is covered with proliferated (hyperplastic) synoviocytes. The core of the villus is densely infiltrated with mononuclear cells (lymphocytes, plasma cells in abundance in this field, and macrophages), which are seen in perivascular clusters as though emerging from the small blood vessels or engaged in intense immunological activity.

37. Dermatomiosite/polimiosite Doença inflamatória de musculatura estriada, com envolvimento da pele (dermatomiosite) e órgãos internos (coração e pulmões)

38. Skin involvement by dermatomyositis

39. Escleroderma Escleroderma/ esclerose sistêmica progressiva, caracterizada por fibrose e afinamento da pele (esclerodermia), fibrose progressiva (esclerose sistêmica) de órgãos internos (trato GI, rins, coração, pulmões)

40. Advanced stage of scleroderma. Note the typical symmetrical tightening and thickening of the skin of the fingers, imparting a shiny or waxy appearance, the tapering and claw-like deformity of the fingers, and the ulceration of finger tips.

41. Síndrome de Sjögren Caracterizada pela síndrome dos olhos/boca secos (devido à infiltração de linfócitos nas glândulas salivares e lacrimais) e poliartrite. Pode ser primária ou secundária em relação à AR e ao LES

42. POLIARTERITE NODOSA Envolvimento da íntima resulta em oclusão trombótica e infarto das regiões irrigadas pelos vasos afetados. Destruição da lâmina elástica resulta em aneurismas (nodosa), em alguns casos. Entre 20-30% dos pacientes poliarterite têm antigenemia para o vírus da hepatite B. IC formados pelo antígeno de superfície do HB (HBsAg) e anti-HBsAg estão presentes na circulação e se depositam (junto com C’) nas lesões vasculares destes pacientes.

43. POLIARTERITE NODOSA The entire wall of this small artery (of the kidney) is the site of acute fibrinoid necrosis which is shown by intense smudgy eosinophilia and loss of histological structure and is accompanied by an infiltration of neutrophils, some of which are also necrotic, in the vessel wall and surrounding tissue. Many of the lining endothelial cells are detached and displaced into the lumen, setting the stage for possible occlusive thrombosis and infarction of regions supplied by the artery

44. Lupus Eritematoso Sistêmico - Doença inflamatória multisistêmica envolvendo muitos órgãos (pele, articulações, rins) - Etiologia desconhecida - Predileção por mulheres jovens em idade reprodutiva - Caracterizada pela produção de múltiplos Auto-Ac, principalmente anti-nucleares e anti-DNA. Em alguns pacientes aparecem auto-Ac contra plaquetas, neutrófilos, linfócitos e outras células.

46. Periarterial fibrosis of spleen in SLE. Note the typical concentric perivascular laminations of fibrous tissue forming around small arteries ("onion skin" lesion).

47. Immunofluorescence micrograph of glomerulus from diffuse proliferative lupus nephritis stained for human IgG. Note the fine and coarsely granular deposits of IgG along the GBM of peripheral capillary loops.

48. Immunofluorescence micrograph of glomerulus from diffuse proliferative lupus nephritis stained for human C'3. Fine granular deposits of C'3 are located along the GBM of capillary loops and in the mesangium (6 o'clock)

49. 4. Oral ulcers, Oral or nasopharyngeal ulceration, usually painless, observed by a physician 5. Arthritis. Nonerosive arthritis involving two or more peripheral joints, characterizedby tenderness, swelling, or effusion 6. Serositis a.Pleuritis - convincing history or pleuritic pain or rub heard by a physician or evidence of pleural effusion, or b.Pericarditis - documented by ECG or rub or evidence of pericardial effusion Criterion: 1. Malar rash, Fixed erythema, flat or raised, over the malar eminences, tending to spare the nasolabial folds 2. Discoid rash, Erythematous raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging; atrophic scarring may occur in older lesions 3. Photosensitivity, Skin rash as a result of unusual reaction to sunlight, by patient history or physician observation Revised Criteria for the Classification of Systemic Lupus Erythematosus

50. 7. Renal disorder a. Persistent proteinuria greater than 0.5 grams per day or greater than 3+ if quantitation not performed, or b.Cellular casts - may be red cell, hemoglobin, granular, tubular, or mixed 8. Neurologic disorder a.Seizures - in the absence of offending drugs or known metabolic derangements, e.g., uremia, ketoacidosis, or electrolyte imbalance, or b.Psychosis - in the absence of offending drugs or known metabolic derangements, e.g., uremia, ketoacidosis, or electrolyte imbalance 9. Hematologic disorder a.Hemolytic anemia - with reticulocytosis, or b.Leukopenia - less than 4,000/mm^3 (4.0x10^9/L) on two or more occasions, or c.Lymphopenia - less than 1,500/mm^3 (1.5x10^9/L) on two or more occasions, or d.Thrombocytopenia - less than 100,000/mm^3 (100x10^9/L) in the absence of offending drugs