Disfunções do Sistema Imune: Autoimunidade Imunodeficiências Hipersensibilidade

1. Profa Alessandra Pardini Disciplina: Imunologia Disfunções do Sistema Imune:AutoimunidadeImunodeficiênciasHipersensibilidade

2. IMUNOLOGIA DA HIPERSENSIBILIDADE

3. HIPERSENSIBILIDADE • INTRODUÇÃO • As reações de Hipersensibilidade (RH) constituem-se em respostas imunes e se apresentam exageradas ou inapropriadas, causando muitas vezes inflamação e lesão tecidual. • Substâncias envolvidas x Suscetibilidade individual Descrição de 4 tipos de Hipersensibilidade: Tipo I, II, III: mediada por anticorpos Tipo IV: ativação de linfócito T e macrófagos

4. TIPO I • também chamada de anafilaxia Mecanismo: • mastócitos sensibilzados por IgE liberam mediadores químicos, gerando resposta inflamatória aguda • mediada por IgE • ex: asma e rinite alérgica

5. TIPO II • anticorpos se ligam a auto-antígenos ou antígenos externos • ativam fagocitose e NK ou lise mediada por complemento • citotoxicidade mediada por anticorpos • ex: reação de hemólise por imunoincompatibilidade ABO

6. TIPO III • mediada por complexos antígeno-anticorpo que são produzidos em grande quantidade ou que não são retirados adequadamente da circulação pelo sistema retículo-endotelial • dano tecidual ocorre devido a deposição de imunocomplexos (ativação da via alternativa do complemento) • mediada por imunocomplexos circulantes ex: glomerulonefrites

7. TIPO IV ou celular • é a mais lenta • mediada por lyT e macrófagos (linfocinas e células) ex: doenças granulomatosas como a tuberculose e a sífilis

8. HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I • ALERGIAS • Uma alergia é uma reacção excessiva do nosso organismo a substâncias que ele considera nocivas, se bem que não o sejam. Ou seja, uma reacção normal seria a reação imunológica quando na presença de uma substância nociva. • Uma alergia é resultado do "excesso de zelo" do nosso sistema imunitário, uma desregulação do sistema, provocando reacções, mesmo que o elemento estranho não tenha um carácter ameaçador ou perigoso. • A estas reacções nocivas chamamos "hipersensibilidade" ou "alergia". Às substâncias supostamente nocivas chamamos "alérgenos".

9. DEFINIÇÕES • “alergia” : desencadeamento de uma hipersensibilidade tipo I • exposição ao alergeno (inalação, indigestão, injeção ou contato cutâneo) • reação poderá ser localizada ou sistêmica • anafilaxia (do grego ana-negação e phylaxis-proteção): ação destrutiva ao invés de protetora após a exposição ao antígeno • suscetibilidade: propensão hereditária em responder imunologicamente • produção de IgE / produção de IgG • dependente de: dose, via de administração, número de exposição, fator genético

10. TIPO I • alergeno - contato com a mucosa - produção de IgE • IgE: capacidade de se ligar a mastócitos e basófilos • afinidade por receptor FceRI de mastócitos e basófilos • ligação: desencadeamento da Hipersensibilidade Tipo I: mastócitos e basófilospossuem em seu citoplasma grânulos que contêm substâncias químicas como heparina e histamina • ocorre desgranulação e liberação dos mediadores, desgranulação por: C5a e C3a, citocinas, drogas, estímulos físicos e químicos

11. Hipersensibilidade do Tipo I

13. MECANISMO • APCs (Células Apresentadoras de Antígenos) • englobam substâncias • exposição de epítopos • ligação com lyT-helper • liberação IL-4 • estímulo lyB – plasmócito - libera IgE • ligação à mastócitos e basófilos • INDIVÍDUO SENSIBILIZADO • novo contato • 1) desgranulação de mastócitos • 2) liberação de mediadores secundários • resposta alérgica

14. Mediadores: • Histamina: pode estimular a produção de muco pelo epitélio das vias aéreas = congestão; contração dos músculos lisos dos brônquios e do intestino; dilatar pequenos vasos • Mediadores secundários: • prostaglandinas e leucotrienos • PAF (fator ativador de plaquetas)

15. RESUMO: • Para ocorrer a Hipersensibilidade TIPO I: • a) a exposição prévia a um alergeno capaz de gerar produção suficiente de IgE em resposta ao estímulo em indivíduo geneticamente suscetível • b) a presença do mastócito • c) a sensibilização • d) a reexposição ao mesmo antígeno • e) a ligação cruzada com conseqüente liberação de mediadores químicos

16. CLÍNICA • - mais comuns: rinite alérgica e asma • - fontes orgânicas naturais (pó doméstico, pólen, pêlos e secreções de animais domésticos, penas, partes de insetos, fibras fungos); poluentes ambientais • TRATAMENTO • diferentes níveis: • 1) atenuar ou bloquear os sintomas • 2) diminuir a quantidade de IgE no indivíduo por modulação da resposta imune (imunoterapia)

17. TESTES DE DETECÇÃO E DOSAGEM DE IgE • São de dois tipos • 1) dosagem de IgE devido a sua capacidade de ligação ao alérgeno - anticorpos específicos • 2) dosagem de IgE no soro utilizando-se anticorpos anti-IgE • - testes cutâneos: introdução do alérgeno na pele com formação de pápula eritematosa (+) • - teste de provocação: alérgenos inalados • - teste de P-K (Praunitz-Küstner) • - teste de PCA (Anafilaxia cutânea passiva) • - Dosagem de histamina ou enzimas liberadas de leucócitos • - RAST (radioallergosorbent test): reação

18. Alérgeno ligado covalentemente a partícula+ Ac (amostra) • 1) anti-IgE radioativo medir a radiatividade • 2) anti-IgE-enzima + substrato cromogênico • leitura da coloração • - RIST (radioimmunosorbent test): radioimunoensaio competitivo • - Teste imunoenzimático (ELISA)

19. Teste ELISA

20. Rinite Alérgica • - febre do feno • - ativação de mastócitos da mucosa do epitélio nasal por alérgenos • - edema local que leva à obstrução nasal • - coriza nasal • - irritação do nariz - liberação de histamina

21. Asma Alérgica • - doença severa que pode ser letal • - ativação de mastócitos por alérgenos na mucosa do trato respiratório inferior • constrição brônquica e aumento de secreção de muco e líquidos – dificuldade respiratória • - inflamação crônica das vias respiratórias • acúmulo de células Th2, eosinófilos e neutrófilos • Mesmo na ausência do alérgeno

24. Tratamento

25. Tipos de Alergia: • - poeira, alimentos, corantes, pó (ácaro), pólen

26. Testes cutâneos

27. Alergia ao pó da casa: • - Arejar o quarto • - Aspirar o colchão pelo menos uma vez por semana • - Quarto não seja muito quente ou seco • - Lavar frequentemente as cortinas • - Evitar tapetes (ou desde que limpos regularmente, ajudam a manter o ar mais liberto de alérgenos) • - Preferir os matérias sintéticos nos adereços/objetos • Para tratar usar anti-histamínico • Com animais em casa, mantê-los limpos

28. HIPERSENSIBILIDADE TIPO II • - caracteriza-se pelo ataque do anticorpo (IgG/IgM) a antígenos celulares ou teciduais • - mecanismos efetores fagocitose, citotoxicidade não fagocítica, ataque pelo sistema complemento • -células fagócitos (neutrófilos, macrófagos, eosinófilos), NK • ex: miastenia gravis e reações transfusionais • células afetadas: eritrócitos, plaquetas, leucócitos

29. Exemplos: • 1) Reações transfusionais: grupos sangüíneos ABO e Rh, possuem antígenos que são fortes imunógenos, transfusão entre grupos incompatíveis • 2) Reação Hemolítica Maior:Destruição maciça do sangue trasfundido por ativação do Sistema Complemento • 3) Reação Hemolítica Menor: Destruição dos eritrócitos é mais lenta • 4) Reação Hemolítica Tardia: Produção de anticorpos após alguns dias decorridos da transfusão, destruição dos eritrócitos via complemento

30. 5) Induzidas por Drogas: metildopa: produção de IgG contra os antígenos Rh dos eritrócitos • 6) Doença Hemolítica do Recém-Nascido: anticorpos maternos IgG contra antígenos do grupo Rh do feto • Esquema: • Mãe Rh negativo Feto Rh positivo = mãe sensibilizada • com antígenos Rh durante a primeira gestação de um • feto Rh positivo; os próximos filhos correrão risco, • ataque de eritrócitos do feto

31. HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III • Caracteriza-se por uma reação inflamatória induzida pela • deposição de complexos antígeno-anticorpo em determinados • locais do organismo, produzindo danos teciduais como • resultado da ativação de mediadores séricos, como o sistema • complemento • - anticorpos ligam-se com um antígeno tecidual extravascular ou presente na circulação • - deposição de imunocomplexos • Tipos de antígenos: • - exógenos: bactérias, vírus, fungos, parasitas, drogas,... • - endógenos: componentes próprios do organismo, que em alguns momentos podem provocar a formação de auto-anticorpos = auto-imunidade

32. Etapas: • - formação de complexos antígeno-anticorpo • - deposição destes em tecidos-alvo • - reação inflamatória tecidual causada por imunocomplexos depositados

33. Doença do Soro:era observada após a utilização de altas doses de soro hiperimune heterólogo, em geral eqüino, para tratamento de doenças infecciosas ou tóxicas. Alguns dias após a injeção do soro heterólogo, os antígenos eqüinos induziam a formação de anticorpos, levando a formação de imunocomplexos circulantes. • Reação de Artus:(em coelhos hiperimunizados) injeção intradérmica de um antígeno protéico, processo inflamatório local progredindo para lesão necrótica hemorrágica e ulceração •  antígeno + anticorpo - formação do imunocomplexo com excesso de anticorpo • Doenças Auto-Imunes:ocorrem devido a uma contínua produção de auto-anticorpos contra antígenos próprios do organismo, levando a uma prolongada produção de imunocmplexos

34. HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV ou Tardia • Mecanismo desencadeado por lyT sensibilizados e é • mediada pela imunidade celular – após inoculação do Ag

35. APC • reconhecimento do antígeno pelo lyT-auxiliar (e as vezes o T-citotóxico) • secretam citocinas • processo inflamatório • células endoteliais vasculares ativadas recrutam leucócitos circulantes para o sítio da reação • macrófagos ativados atuam na finalidade de eliminar o antígeno • 1) etapa de reconhecimento do antígeno e ativação celular • 2) etapa inflamatória: envolvimento de citocinas (linfotoxinas e TNF; IFN-, IL-2) • 3) etapa de resolução: a)eliminação de microrganismos, b)secreção de mediadores da inflamação, c)APC (o macrófago torna-se mais eficiente), d)modificações teciduais locais = ação contra células tumorais

36. Tipos de Reações • 1) de Jones-Motes • - também chamada de basófila cutânea • - induzida por um antígeno solúvel • - pico máximo entre 7 a 10 dias após o contato • 2) de contato • - podem ser causadas por haptenos (agentes químicos, níquel, cromo) • -como são muito pequenos ligam-se a proteínas carreadoras • - células de Langerhans são as principais efetoras da reação de contato • - processo de sensibilização leva de 10 a 14 dias

37. c) do tipo tuberculínica • - observada por Koch em 1882 • - pacientes com tuberculose que recebiam uma injeção subcutânea com tuberculina (antígeno lipoprotéico derivado do bacilo da tuberculose) • - reagem com febre e mal estar • - área de edema e espessamento cutâneo no local da inoculação • - reação em indivíduos imunossensibilizados • - Reação de Mantoux: teste cutâneo para tuberculina = proteína purificada PPD = medida da pápula • d) granulomatosa • - são coleções focais de células inflamatórias (macrófagos, histiócitos, células epitelióides, linfócitos e plasmócitos) • - a reação granulomatosa resulta da persistência de um agente no interior do macrófago, geralmente um microorganismo, que a célula não consegue destruir

38. Dermatite de contato • - Ligação covalente - componentes químicos (Ni) a proteínas do hospedeiro - hapteno químico • - proteínas modificadas • - Clivagem • - Processamento antigênico • - Apresentação de Ags para células Th1 via MHC classe II • - células T CD8+ - podem estar presentes – dano tecidual

40. IMUNOLOGIA DAS • IMUNODEFICIÊNCIAS

41. IMUNODEFICIÊNCIAS • 1. Resposta Imune: mecanismos • A resistência às infecções é determinada por: • (a) Inespecíficos (imunidade natural/inato): • - Primeira linha de defesa do organismo; pouca especificidade para microganismos, não guarda memória • - Fagocitose, inflamação • - Mediadores humorais: citocinas, mediadores inflamatórios e sistema complemento • - Células: macrófagos, PMN, Eo, Mastócitos

42. (b) Específicos (imunidade adquirida/adaptativo): • - Resposta flexível, adaptativa e específica • - Demora alguns dias para se estabelecer; grande especificidade para microganismos; • - Memória • - Dependente de linfócitos: ly T e ly B • -lyT(timo): resposta imune celular (hipersensibilidade, citotoxicidade, auxiliador/supressor) + citocinas • - ly B (medula óssea): resposta humoral (plasmócitos produtores de Imunoglobulinas/Anticorpos)

43. 2. Características: • DIVERSIDADE (receptores TCR / IgMs: 1012 – 1016) • RECONHECIMENTO DO ESTRANHO AO ORGANISMO • ESPECIFICIDADE: a nível molecular (um resíduo de • açúcar) • MEMÓRIA: a resposta 2aria é mais rápida e de melhor • qualidade (seleção de clones) = IMUNIZAÇÃO

44. IMUNODEFICIÊNCIAS • - Ocorrem quando um ou mais componentes do sistema imunológico estiverem defeituosos • - Envolvem em sua maioria o sistema imune adaptativo • - É a melhor fonte de estudos da defesa do hospedeiro • Conceito: • Sistema de defesa insuficiente para resposta imune • compatível com a vida “normal”. Pode ser detectada a • disfunção

45. A suspeita de imunodeficiência deve ser feita quando se observa: • (a)Maior suscetibilidade a infecções, com: aumento da sua freqüência; maior gravidade; prolongamento do curso; complicações inesperadas; acometimento por germes de baixa patogenicidade. • (b) Fenômenos de auto-imunidade, destacando-se anemia hemolítica auto-imune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, tireoidite, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, púrpura trombocitopênica idiopáica, hepatite crônica ativa e miastenia gravis. • (c) Doenças malignas. • (d) Processos alérgicos muito graves, freqüentemente associado à deficiência de IgA.

46. 3. Classificação: • 3.1. Quanto à causa: • a) Primárias ou congênitas [controle genético (?)] • b) Secundárias ou adquiridas • 3.2. Quanto ao comprometimento do sistema de defesa: • IMUNODEFICIÊNCIAS COMBINADAS (lyT e ly B) • IMUNODEFICIÊNCIAS CELULARES (ly T) • MUNODEFICIÊNCIAS HUMORAIS (ly B) • IMUNODEFICIÊNCIAS FAGOCITÁRIAS (PMN, Mo, MØ) • IMUNODEFICIÊNCIAS DO SISTEMA COMPLEMENTO

47. 4. Sinais e sintomas sugestivos: • - Infecções crônicas (anormal) ou recorrentes. • -Eczemas, diarréias crônicas, hepatoesplenomegalia, abscessos recorrentes, autoimunidades concomitantes. • -Associações com outras desordens genéticas (albinismo, endocrinopatias).

48. 5. HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITÓRIA DA INFÂNCIA: • - temporária (9-18 m de idade) • - fisiológica: catabolismo das Ig maternas e maturação do sistema de defesa da criança (estímulos antigênicos e adaptação do organismo)

49. 6. EXEMPLOS DE IMUNODEFICIÊNCIAS • 6.1. IMUNODEFICIÊNCIAS COMBINADAS • - Agamaglobulinemia com aplasia tímica: célula primordial (pré-ly),  ly, timo atrófico,  Ig • - Síndrome de Wiskott-Aldrich: IgM, lyT, plaquetas • 6.2. IMUNODEFICIÊNCIAS CELULARES • - Síndrome de Di George: ausência de timo e paratireóide (distúrbios ósseos) e defeitos congênitos da aorta • - Displasia tímica: timo hipoplásico

50. 6.3. Imunodeficiências Humorais ou Disgamaglobulinemias • - Agamaglobulinemia: defeito na diferenciação pré-B, lyB, herança ligada ao sexo (A. De Burton) ou autossômica recessiva • - Deficiência de IgG e IgA e IgM aumentada: defeito no “switch” • do isótipo IgM para outros isótipos • - Deficiência de IgA: é a mais prevalente (1:800) • 6.4. Imunodeficências Fagocitárias • - Déficit na fusão fago-lisossoma • - Defeitos nas enzimas oxidativas lisossomais