Mixedemul congenital

1. Mixedemul congenital Dr. DANA ANTON

2. Anatomie Greutatea medie la adult a glandei tiroide este de 20-30g Greutatea medie la nou nascut este de 2g. Are forma literei H cu doi lobi si un istm. Lobul drept este de obicei mai mare si corespunde primelor inele trahiale. La adult volumul tiroidei este de 25 ml la barbati si 18 ml la femei.

3. Hormonii tiroidieni • Hormonii tiroidieni sunt: tiroxina(T4), triiodotironina (T3) si triiodotironina inversa(rT3). • Biosinteza hormonilor tiroidieni presupune in primul rand producerea tireoglobulinei, precursorul si forma de stocare a hormonilor tiroidieni. • Tiroida produce zilnic 60-80 micrograme T4 si 7-12 micrograme T3

4. Hormonii tiroidieni in circulatie sunt liberi F[free] sau legati de proteine transportoare. Fractia libera pentru T4[FT4] este de 0,03% si pentru T3[FT3] de 0,3% din totalul hormonilor circulanti. Proteinele transportoare sunt TBG(globulina) ce leaga circa 75% dintre hormoni, TBPA (prealbumina) ce leaga 15% siTBA(albumina) cu procent de legare 10% • Reglarea tiroidei este asigurata de TRH prin TSH, feedback(FT3, FT4, iod).

5. Fiziopatologie • Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru maturarea creierulu in ultimul trimestru de sarcina si primele 8 luni dupa nastere. • Evantaiul simptomatic este foarte larg de la mixedem (in agenezia tiroidiana) pana la hipo-tiroidia subclinica (in defectele enzimatice partiale). • Tabloul clinic se poate constitui intrauterin (in agenezia tiroidiana) sau numai la cativa ani dupa nastere.

6. Uneori insuficienta tiroidiana apare numai la pubertate Hipotiroidia congenitala se poate prezenta fara gusa(in a si disgenezii) sau cu gusa de diferite marimi. (defecte enzimatice intratiroidiene • Ereditate • Anomaliile de hormonogeneza tiroidiana se transmit autosomal recesiv ,atingand ambele sexe. • Frecventa este de 1/2700-1/5000 nasteri • Sexul(F:B)3:1

7. Functia tiroidei la fat si nou-nascut • Tiroida fetala este functionala incepand din luna a 4-a de viata intrauterina. • Secretia de TSH creste treptat din a 2-a luna,stimuland captarea tiroidiana a iodului si sinteza de tirozine si tironine • ConcentratiileTSH-ului sunt dozabile din saptamana a18 a sarcinii. • Nivelul lor creste progresiv atingand valori apropiate de cele ale adultului ,in ultimele 15 saptamani de gestatie • T3 ramane scazut pana in saptamana a 30 a,apoi creste progresiv pana la nastere • In primele zile dupa nastere, concentratia TSH-ului creste ,acest fapt fiind necesar unei productii sporite de hormoni tiroidieni utili nou-nascutului pentru cresterea termogenezei in vederea adaptarii lui la temperaturile mai scazute a mediului extern • Multiplicarea neuronilor nu este direct dependenta de prezenta hormonilor tiroidieni ,insa acestia influienteaza evident mielinizarea si cresterea axonilor si dentritelor si proliferarea celulelor gliale

8. Diminuarea sau lipsa hormonilor tiroidieni in perioada intrauterina duce la insuficienta maturare a sistemului nervos central si la pierderea conexiunilor interneuronale modificari ce devin ireversibile daca deficitul se prelun-geste dincolo de primele 3-6 luni dupa nastere.Ulterior acest deficit se manifesta prin cretinism sau idiotie mixe-dematoasa. • Cantitati infinitizimale de hormoni tiroidieni din sangele matern pot traversa placenta si pot sa ajunga in sangele fetal • Acest “minim” pasaj al hormonilor tiroidieni materni nu poate contracara o eventuala insuficienta tiroidiana la fat. • La fel alimentarea la san,prin continutul foarte redus de hormoni tiroidieni din lapte nu poate preveni aparitia alterarilor severe ale sistemului nervos central al unui noum-nascut cu insuficieta tiroidiana(eventual poate masca partial simptomatologia unei hipotiroidii)

9. Functia tiroidei la copil • Valoriile normale ale T4 si TSH la copil sunt aproximativ aceleasi cu ale adultului. • T3 insa are o concentratie ceva mai ridicata,situandu-se la limita superioara a normalului de la adult. • T3 scade progresiv odata cu cresterea

10. Functia tiroidei la gravida • Concentratia iodurii plasmatice scade in lipsa unui aport corespunzator pentru ca tiroida fetala utilizeaza o parte a iodului existent in circulatia materna.In plus eliminarea urinara a iodului la gravida este accentuata deoarece creste debitul de filtrare renala. • Concentratia TT4 si in masura mai redusa a TT3 cresc incepand din primul trimestru de sarcina datorita cresterii concentratiei TBG,secundara hiperestrogeniei de sarcina.Nivelul crescut al estrogenilor declanseaza si intretine sinteza crescuta a TBG in ficat prin stimularea sintezei hepatice si imbogatirea in acid sialic. • Cresterea concentratiei de acid sialic ,duce la diminuarea clearence- lui metabolic al TBG si se mareste concentratia plasmatica.

11. Functia tiroidei la gravida • Ca urmare a cresterii capacitatii de legare a TBG,concentratia hor- monilor tiroidieni liberi scade.Pentru a mentine la nivele normale hormonii tiroidieni liberi,tiroida este obligata sa-si mareasca produc- tia si nevoile de iod . • Captarea tiroidiana a iodului in sarcina este crescuta. • In urma acestor modificari adaptative nivelul hormonilor tiroidieni liberi (FT4,FT3) vor ramane in limite normale in I si al II-lea trimestru de sarcina • Concentratia TSH este normala cu exceptia primelor luni de sarcina cand se constata nivele ceva mai ridicate. • In mod normal placenta elibereaza mai multe substante cu efect stimulator asupra tiroidei.

12. Echilibrul tiroidian feto-matern • Relatiile tiroidiene feto-materne sunt coordonate de pla-centa • Placenta este “ impermeabila”pentruT3 siT4 in ambele sensuri,deoarece hormonii tiroidieni nu sunt solubili in tesuturile placentare.Nici TSH-ul din sangele matern nu traverseaza bariera placentara. • TRH-ul pare ca reuseste sa treaca transplacentar,de la mama la fat si invers.Pasajul TRH matern la fat ,joaca un oarecare rol in maturarea axului hipotalamo-hipofizar al fatului.

13. Echilibrul tiroidian feto-matern • Tireoglobulina nu strabate bariera placentara. • Iodura din sangele matern strabate cu usurinta placenta. • Intre tiroida fatului si a mamei exista o competitie pentru iod ,placenta neavand nici un rol reglator in aceasta pri- vinta • La nivelul placentei sau a tiroidei (gravidei sau fatului) nu se face nici o diferentiere intre iodul radioactiv si cel neradioactiv

14. Utilizarea I131 pentru investigarea functiei tiroidiene la gravida dupa momentul in care tiroida fatului poate capta iodul poate fi urmata de distrugerea tiroidei la fat. • In conditii patologice in sangele gravidei se pot gasi anti- corpi tireostimulanti (TSI) sau anticorpi blocanti ai func- tiei tiroidiene(TBI). • TSI si TBI trec transplacentar de la mama la fat, prezenta lor putand provoca hiper sau hipotiroidia neo- natala

15. Din sangele matern pot ajunge transplacentar o serie de medicamente ce pot afecta functia tiroidiana a fatului. • Antitiroidienele de sinteza traverseaza cu usurinta pla-centa si cand sunt administrate la gravida pot produce(in functie de doza) gusa sau hipotiroidie la fat.

16. Hipotiroidia congenitala este o insuficienta tiroidiana dato-rata unor cauze diverse aparute in perioada embrio-feta-la. Este o afectiune care nediagnosticata la timp va avea grave urmari pentru dezvoltarea mintala si somatica a individu-lui Diagnosticul si instituirea cat mai precoce a tratamentului sunt capitale pentru dezvoltarea copilului. Depistarea sistematica a hipotiroidiei congenitale conduce la un tratament adecvat si evita sechelele cerebrale.

17. CAUZE 1Tulburarile de morfogeneza(agenezia,ectopia) reprezinta 75% din cauze si sunt mai frecvente la sexul feminin. In cazul ectopiei hipotiroidia este de obicei moderata. 2Tulburarile de hormonogeneza reprezinta 10-15% din cauze si cuprind deficite enzimatice innascute ale sinte-zei hormonilor tiroidieni Cele mai importante sunt:a-defecte ale transportului de iod b-defecte ale organificarii iodului-una din manifestari este sindromul Pendred

18. Cauze • c-defect in sinteza sau mecanismul de cuplare a tireoglo-bulinei(clinic:gusa cu hipotiroidie severa) • d-defect de eliberare(clinic:hipotiroidie cu gusa) • e-defect de deiodare a MIT si DIT • 3Insensibilitate la TSH(hipotiroidia este de obicei frusta fara gusa) • 4Hipotiroidia centrala-asociata de obicei cu alte deficite trope • 5Deficitul sever de iod poate produce hipotiroidie congenitala

19. Cauze • 5-se intalneste in regiunile cu carente severe de iod si in-duce cretinism endemic mixedematos • 6-Aproximativ 10% din hipotiroidismul congenital este tranzitoriu si se datoreaza Ac blocanti antireceptor TSH materni transferati fatului,ingestiei materne de compusi cu propietati antitiroidiene(I in cantitate mare,ATS),pre-maturitate cu imaturitate hipotalamica

20. Forme clinice etiopatogenice • A-Hipotiroidia congenitala prin lipsa partiala sau totala a parenchimului tiroidian reprezinta majoritatea cazurilor • B-Tulburari de biosinteza a hormonilor tiroidieni sunt res-ponsabile de 10-30% dintre cazuri(prezinta tireomegalie) • C-Hipotiroidia prin substante antitiroidiene administrate mamei este de obicei tranzitorie • D-In sindroame malformative congenitale,trisomia 21 este frecvent asociata cu hipotiroidismul ce este tardiv in cele mai multe cazuri

21. Forme clinice etiopatogenice • E-Hipotiroidismul neonatal tranzitoriu este o insuficienta tiroidiana cu diverse etiologii • Sunt in general forme usoare • Necesita tratament de substitutie • In cazul suspiciunii hipotiroidiei tranzitorii,dupa 6 luni de tratament cu L-T4 se sisteaza administrarea si dupa alte 3 saptamani se reeevaleaza functia tiroidei.Constatarea hipotiroidiei obliga la reinceperea tratamentului cu hor- moni tiroidieni.

22. Forme clinice etiopatogenice • F-Hipotiroidismul congenital secundar sau tertiar-insufi-cienta de TSH genereaza aproximativ 5% din cazuri • G-Hipotiroidismul congenital prin insensibilitate tisulara la hormoni tiroidieni,global sau partial,realizeaza forme cli-nice in functie de intensitatea deficitului.

23. Clinic • Hipotiroidia congenitala este boala endocrina pediatrica cea mai frecventa • La nastere tabloul clinic este variabil,mergand de la un aspect absolut caracteristic pana la aparenta normala, fiind necesare saptamani sau luni pana ce dignosticul clinic poate fi evocat • Nou nascutul hipotiroidian poate fi post-maturat,supra-ponderal,hipoterm cu piele rece,edeme periferice,dis-tensie abdominala,fontanela posterioara peste 5 mm in diametru,fontanela anterioara larga,nas trilobat.

24. Clinic • Nou nascutul hipotiroidian poate prezenta hipertelorism, macroglosie,icter prelungit(peste 3 zile),dificultati de alaptare,letargie,cianoza.

25. Clinic Ulterior apare constipatia ,abdomenul este destins,apar hernia ombilicala si hipotonia generala,tegumentele se infiltreaza devin galben-carotinemice,vocea este ragusita Copilul este foarte paros,parul neonatal si lanugo fiind abundente. Odata cu inaintarea in varsta apar noi semne ce traduc intarzierea in dezvolterea psihomotorie:nu tine capul ri-dicat la 3 luni,nu sta in sezut la 6 luni,aparitia dentitiei este intarziata,nu face primii pasi, nu pronunta primele cuvinte la varstele normale

26. Clinic • Intarzierea cresterii este elementul major al tabloului clinic. • Apare un nanism dismorfic. • Mersul este leganat • Dentitia permanenta este intarziata • Dezvoltarea intelectuala este afectata de la aspect de cretinism mixedematos ,in formele severe ale bolii la di-verse grade de reducere ale QI in formele medii sau fruste • Maturarea sexuala este de obicei intarziata dar sunt si cazuri cu pubertate precoce

27. Clinic • Examenul clinic al tiroidei poate releva lipsa acesteia (agenezie,ectopie,distructie) sau poate fi marita(gusa),in caz de carenta iodata,tulburari de hormonogenezaGusa este de obicei difuza • Varsta osoasa este intarziata si apare disgenezia epifizara si disgenezia metafizara • In hipotiroidia infantila se noteaza:intarzierea eruptiei si calcificarii dentare,intarzierea maturarii osoase,intar-zierea tarso-carpo-epifizare

28. Clinic • In hipotiroidia intrauterina se noteaza de la nastere absenta nucleilor de osificare(femural inferior ce apare la 36 de saptamani,tibial superior(38 saptamani),cuboidal (40 saptamani) • Disgenezia epifizara –nucleii de osificare apar tarziu si sub forma mai multor puncte de osificare • Disgenezia metafizara –corticala oaselor lungi este ingro-sata si hiperdensa,apar linii de osificare neregulate

29. Explorari paraclinice • In cazul hipotiroidiei congenitale,strategiile diagnostice depind de efectuarea sau nu a screeningului neonatal • Tinand cont de frecventa bolii un asemenea screening este obligatoriu • Se masoara TSH-ul si T4 in sangele colectat din talon la 3-5 zile de la nastere • Exista metode de dozare aT4 si TSH din picatura de sange trimisa la laborator pe o hartie absorbanta • Dozarea se poate face RIA,(radioimunologic) sau imuno-enzimatic

30. Explorari paraclinice • In caz de test pozitiv se impune o rapida explorare clinica si paraclinica a copilului • Diagnosticul va fi confirmat prin dozarea TSH,T4 ,T3 si eventual examenul scheletului,iar pentru a stabili cauza se face examenul ultrasonografic,scintigrafic,dozarea tireoglobulinei,explorari specifice pentru tulburarile de hormonogeneza • Testele psihomotorii vor servi si ca punct de reper pentru supravegherea dezvoltarii acestor copii

31. Explorari paraclinice TSH T4 \ / Crescut scazut \ / suspiciune hipotiroidie congenitala primara / se examineaza copilul atent si se fac teste tiroidiene care vor stabili realitatea hipotiroidiei si cauza acestei

32. Tratament • In hipotiroidia neonatala ,tratamentul substitutiv trebuie sa fie prompt si in doza adecvata • Regula generala este de a da doze care sa mentina T4 seric in jumatatea superioara a limitelor normale • Se incepe cu L-T4 in doza de 10-15µg/kg/zi in primele 6 luni,apoi se ajusteaza doza la intervale de 4-6 saptamani in urmatoarele 6 luni si la 2-3 luni ulterior • Un tratament corect asigura o dezvoltare intelectuala normala

33. Tratament • Supravegherea tratamentului se face prin dozari perio-dice de TSH,T4,prin urmarirea maturarii osoase,a curbei de crestere si mai ales a parametrilor dezvoltarii intelec-tuale • In cazul depistarii antenatale a hipotiroidiei congenitale(prin dozarea T4 si TSH in lichidul amniotic) s-au facut incercari reusite de tratament antenatal prin injectii intraamniotice de LT4 • In general se admite ca tratamentul cu hormoni tiroidieni administrat in primele zile de viata copiilor cu mixedem le aigura o dezvoltare intelectuala normala

34. Tratament • Tratamentul administrat inainte de 3 luni ofera posibilita-tea unei dezvoltari normale in proportie de 78% • Chiar si la cei tratati se constata performante nesatisfa-catoare ale coordonarii si limbajului • Sodiu-levotiroxina este preparatul sintetic cu cea mai larga utilizare in prezent • In general o priza unica matinala asigura concentratii stabile

35. Tratament Varsta µ/kg/zi 1-6 luni 7-12 6-12 luni 6-8 1-5 ani 4-6 5-10 ani 3-5 10-20 ani 2-3

36. Profilaxie • Combaterea sustinata a gusii endemice-cu iodura de K 1mg(copii sub 6 ani ½ tb/saptamana,copii peste 6 ani 1tb/saptamana,adolescentii 2tb/saptamana,femei gravi-de si care alapteaza 2tb/saptamana • Profilaxia cu I efectuata la gravida • Tratamentul cu hormoni tiroidieni a gusii simple la gravi-da,mai ales in cazul in care functia tiroidei este la “limita inferioara” a normalului • Tratarea hipotiroidiei ,inclusuv a formelor foarte “blande” la gravide

37. Profilaxie • Evitarea pe cat posibil a tratamentului hipertiroidiei la gravida cu doze necorespunzatoare de ATS sau cu doze masive de I • Punerea in aplicare la nivel national al unui program screening de depistare a hipotiroidiei neonatale • In multe tari ,functioneaza din 1975 astfel de programe,costul lor fiind pe deplin justificat • Un copil cu hipotiroidie depistat tardiv este o povara pentru familie ,apoi ca adult o povara pentru societate

38. Hipotiroidia la gravida • Cand sarcina este dusa la termen ,copiii nascuti din ma-me hipotiroidiene (chiar in lipsa tratamentului substitutiv cu hormoni tiroidieni) sunt sanatosi • Administrarea hormonilor tiroidieni la gravida nu au nici un efect direct asupra dezvoltarii fatului • In timpul alaptarii tratamentul este identic cu acela din perioada sarcinii