J. Henry INRIA Bordeaux A. Beuter, J. Modolo Institut de Cognitique Université Bordeaux 2

1. Modélisation par modèles de densité de population de la stimulation cérébrale profonde pour le traitement de la maladie de Parkinson J. Henry INRIA Bordeaux A. Beuter, J. Modolo Institut de Cognitique Université Bordeaux 2

2. Plan • Introduction • Approche de modélisation par densité de population • Simulation du tremblement dans la maladie de Parkinson et SCP • Modélisation simplifiée pour l’étude de la synchronisation • Conclusion

3. 1. Introduction

4. Maladie de Parkinson • 2ème maladie neurodégénérative (6 millions patients dans le monde) • Due à la destruction de neurones dopaminergiques • Symptomes : tremblement, akinésie… • Traité par L-DOPA : précurseur de la dopamine • Autrement : stimulation haute fréquence des ganglions de la base

5. Stimulation cérébrale profonde (SCP) et maladie de Parkinson (MP) • SCP:procédure standard: améliore les symptômes efficacement pour fréquences suffisamment élevées • Structures cibles: surtout NST (Noyau SousThalamique), mais aussi Vim, GPi • Mécanismes inconnus: ablation du NST était pratiquée avec bénéfice mais risque élévé

6. Ganglions de la base

7. Stimulation Cérébrale Profonde (SCP)

8. Noyau Sous Thalamique : NST Levesque et Parent (2005) Parent et al. (1995)

9. Interactions entre structures Connectivité ganglions de la base-thalamus-cortex d’après Montgomery (2005)

10. 2. Approche de modélisation par densité de population

11. Modèle de neurone 2D d’Izhikevich Izhikevich, 2003

12. Modélisation d’un réseau de neurones par une approche densité de population • La population de neurones identiques est structurée par les variables d’état u et v modèle d’Izhikevich • L’entrée synaptique reçue par chaque neurone est moyennée sur toute la population. • Modèles précédents basés sur le modèle « intègre et tire » (Nykamp et Tranchina, 2000; Omurtag et al., 2000 par exemple)

13. Equation du modèle densité de population Etat Loi de conservation : Densité de population par rapport à l’état Flux dans l’espace d’état Taux de réception moyen Interaction synaptique Dynamique d’Izhikevich

14. Modèle densité de population • Taux de décharge • Taux moyen de réception

15. Conditions aux limites

16. Equations pour plusieurs populations Chaque population est décrite par sa densité de population Le taux de réception pour la population i de la population j est Pour la résolution numérique on utilise une méthode de volumes finis; Elle préserve la conservation de chaque population. Modolo J., Garenne A., Henry J., Beuter A., J Integr Neurosci, 2007

17. Approche multi-échelles • Grand nombre de neurones • Mêmes caractéristiques individuelles. Modolo J., Mosekilde E., Beuter A., J Physiol Paris, 2007

18. Approche multi-échelles Modolo J., Mosekilde E., Beuter A., J Physiol Paris, 2007

19. Validation du modèle Modolo J., Garenne A., Henry J., Beuter A., J Integr Neurosci, 2007

20. 3. Simulation du tremblement dans la maladie de Parkinson et SCP

21. Précédents travaux de modélisation Modèles de Terman et Rubin (2002, sophistiqué, mais petit nombre de neurones), Gillies and Willshaw (2004, plus simple : modèle global de Wilson et Cowan) Le complexe STN-GPe change d’activité (modélisation de la MP) si: L’inhibition StriatumGPe augmente. Les synapses intra-GPe deviennent plus faibles. 21

22. Rôle du complexe NST-GPe (activateur-inhibiteur) • NST et GPe (Noyau SousThalamique et Globus Pallidus externe): noyaux hautement connectés • NST : activateur principal: excite les autres noyaux et auto activateur • GPe : inhibe NST et auto inhibiteur • NST : observations : faible activité dans l’état sain, haute activité synchrone autour 5 Hz dans MP (lié au tremblement ?) • L’activité du NST dans MP pourrait être due à des oscillations spontanées du complexe NST-GPe

23. Modélisation des neurones du NST • Activité spontanée entre 3 et 20 Hz. (fig. de Bevan et Wilson, 1999; Bevan et al, 2000)

24. Modélisation des neurones du NST • Taux de décharge augmenté du à une entrée excitatrice. (fig. de Bevan et Wilson, 1999; Bevan et al, 2000)

25. Modélisation des neurones du NST • Bouffées post-inhibition. (fig. from Bevan and Wilson, 1999; Bevan et al, 2000)

26. Modélisation des neurones du NST • Neurones du NST avec nouveaux paramètres pour le modèle d’Izhikevich 1) Activité de décharge spontanée

27. Modélisation des neurones du NST • Neurones du NST avec nouveaux paramètres pour le modèle d’Izhikevich 2) Fréquence de décharge augmentée due à une entrée excitatrice

28. Modélisation des neurones du NST • Neurones du NST avec nouveaux paramètres pour le modèle d’Izhikevich 3) Bouffées post-inhibition

29. Modèle mathématique du complexe NST-GPe EDP couplées décrivant la dynamique du complexe NST- GPe Dynamiqueintra-population Couplage entre populations

30. Résultats: état sain • Faible activité du réseau

31. Résultats: comportement oscillatoire (pathologique) • Inhibition augmentée du striatum sur le GPe (modélisant la MP) activité synchrone basse fréquence,

32. Effet de la SCP sur le NST • SCP fréquence 20 Hz • SCP fréquence 100 Hz

33. 4. Modèle simplifié pour l’étude de la synchronisation

34. Modèle simplifié pour l’étude de la synchronisation d’une population de neurones identiques

35. Approche réseau faiblement couplé

39. 5. Conclusions

40. Conclusions • Nouvelle approche de modélisation pour comprendre les mécanismes du traitement par SCP • Restriction : hypothèse forte sur identité des neurones • Avantages : • Temps de calcul indépendant du nombre de neurones • Possibilité de tester diverses hypothèses sur le complexe NST-GPe • Modèle multi-niveau • Adapté pour décrire la synchronisation STN neurons modeling