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Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem -dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho -directeur doublement chargé. Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par
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Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY
Travail de thèse Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques • Sélectivité optionnelle de site Etude du mécanisme de la métallation à distance
Structure biphényle clé pour l’industrie pharmaceutique • Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…
Plan de l’exposé 1- Rappels bibliographiques • Métallations dirigées - généralités • Métallations dirigées par CO2H 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Orthométallations Métallations à distance 3- Métallations – substitutions initiées par ajout d’électrophiles 4- Conclusions et perspectives
Métallations dirigées : généralités Orthométallations Principaux groupes directeurs Bases utilisées - alkyllithiums (pKa≃45) n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi... - Amidures de lithium (pKa ≃36) CONR2 OCONR2 CONHR NHCOR CO2H NHCO2R CSNHR SO2NR2 SO2tBu P(O)Ph2 OMe * Groupe Directeur de Métallation - LiCKOR
-78°C Le concept CIPE* s-BuLi, THF, -78 °C Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. * Complex Induced Proximity Effect
Mécanisme de coordination Mécanisme acide-base Les différents mécanismesde lithiation
Métallations dirigées : généralités Métallations à distance de biaryles Déprotonations sur le cycle aromatique Déprotonations latérales GDM* = CONR2, OCONR2, CO2R, CO2H * Groupe Directeur de Métallation
Groupe directeur CO2H – généralités Ortholithiation de l’acide benzoïque Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042 • Pouvoir directeur intermédiaire
Groupe directeur CO2H – généralités Conditions de déprotection des principaux groupes directeurs
Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques Sélectivité optionnelle de site • Métallation des acides 3-halobenzoïques Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030
Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire • Métallation des acides 4-halobenzoïques Thèse de doctorat de l’Université du Maine, Gohier, F. 2003
Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire • Métallation des acides 2-halobenzoïques Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919
2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Orthométallations
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Optimisation
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de fluoren-9-ones 1-substituées
2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Métallation à distance. Mécanisme
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR • Les anions suivants sont présents avant hydrolyse
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires Voie A: métallation du dialcoolate • Etude de la voie A : C(OLi)2 premier GDM dichargé
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires Voie B: passage par un trianion • Etude de la voie B 3Li-1 donne aussi 3
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme proposé
Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de Snieckus • L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE Métallation à distance régiosélective et conséquence d’un effet CIPE « assisté par d’autres facteurs » Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093 Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem.1991, 56, 1683
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. L’effet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de l’amide 1 avec LDA en position C3 LDA déprotone en position C2’ l’amide 1 entre 0 °C et TA L’équilibre 3Li-2 2’Li-2 n’existe pas
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier
3- Métallations – substitutions initiées par ajout d’électrophiles
Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle Cas particuliers Electrophiles compatibles à –90 °C Piégeage in situ principe de Le Châtelier Avec LiTMP Bu3SnCl, HgCl2, Me3SiCl, Me2Cl2Si, (MeO)3B, (iPrO)3B, (CF3)2C=O Avec n-BuLi Me3SiCl Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919
Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : l’ajout d’électrophiles au milieu réactionnel peut initier les métallations.
Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me2SO4 initie une métallation Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725 Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 qu’avec Me2SO4
Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie une seconde métallation Comment expliquer la formation de produit disubstitué? Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003
Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie une seconde métallation LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2
Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. L’électrophile initie une seconde métallation t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2 Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem.1990, 55, 438
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 1049. Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation E = D2O (90 %) ; E = Me (75 %) E = Et (68 %) ; E = CO2 (58 %) E = PhCH(OH) (91 %) Katritzky, A.R. et coll.Synthesis, 1988, 215
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation
Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. L’électrophile initie la métallation Réactivité similaire Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem.1969, 7, 1280 Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron1981, 37, 825 R, R’ = Me, D Mélange de produits non identifiables