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sost. grigia periacqueduttale

Modulazione del dolore. corteccia. talamo. sost. grigia periacqueduttale. ipotalamo. n. ventricolare magno. locus ceruleus. neurokinine sostanza P VIP. 5-HT. ENK. NA. Fibre A , C. 5-HT kinine prostaglandine istamina ac. lattico. oppiacei morfina, codeina

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sost. grigia periacqueduttale

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Presentation Transcript

  1. Modulazione del dolore corteccia talamo sost. grigia periacqueduttale ipotalamo n. ventricolare magno locus ceruleus neurokinine sostanza P VIP 5-HT ENK NA Fibre A, C 5-HT kinine prostaglandine istamina ac. lattico

  2. oppiacei morfina, codeina Origine composti sintetici metadone, meperidina, fentanil opiopeptine encefaline, β-endorfina, dinorfina fenantrenici morfina fenileptilamine propossifene Struttura chimica fenilpiperidine difenossilato, loperamide morfinani butorfanolo benzomorfani pentazocina agonisti puri morfina, eroina, metadone, fentanil Interazione recettoriale agonisti parziali buprenorfina, codeina agonisti-antagonisti pentazocina, buprenorfina antagonisti naloxone, naltrexone CLASSIFICAZIONE degli OPPIOIDI

  3.   proteine G apertura canali K+ inibizione AC chiusura canali Ca++ iperpolarizz. cellulare release mediatori AMPc

  4. selettività recettoriale μδκ PEPTIDI ENDOGENI (opiopeptine) β-endorfina +++ +++ +++ leu-encefalina + +++ met-encefalina ++ +++ dinorfina + + +++

  5. morfina pentazocina metadone meperidina fentanil sufentanil

  6. selettività recettoriale μδκ AGONISTI PURI morfina (← codeina) +++ + + ossimorfone +++ + + destropropossifene +++ + + metadone +++ meperidina ++ + + fentanil, sufentanil +++ + AGONISTI (parziali)- - ANTAGONISTI buprenorfina (+++) – – pentazocina – + ++ codeina (+?) tramadolo (+?) ANTAGONISTI naloxone – – – – – – naltrexone – – – – – – – + agonisti (+) agonisti parziali – antagonisti

  7. O-dealchilazione della codeinada parte del CYP2D6

  8. ATTIVAZIONE METABOLICA DEL TRAMADOLO CYP2D6 Blocco re-uptake di NA (S,S) e 5HT (R,R) Agonista μ (R,R)

  9. Rapporto selettività recettoriale-effetto μδκ Analgesia sopraspinale +++ spinale ++ ++ + periferica ++ ++ Depressione respiratoria +++ ++ Miosi ++ + ↓ Motilità intestinale ++ ++ + Euforia +++ Sedazione ++ ++ Dipendenza fisica +++ +

  10. polimorfismi FARMACOGENETICA DEGLI OPPIOIDI modulazione del dolore COMT MC1R trasduzione segnale S.N.C. recettori μ, δ, κ OPRM1 farmaco ABCB1 barriera E-E PLASMA farmaco bile farmaco P-gp P-gp ABCB1 Enzimi: CYP2D6 UGT2B7 FEGATO CYP2D6 UGT2B7 metabolita/i

  11. GENE variante frequenza farmaci coinvolti effetto analgesico OPRM1 118>G 17.2%alfentanil ridotto (50-70%) (recettore μ) morfina 6-glucuronide l-metadone COMPT 472G>A 46.2%morfina aumentato (20%) (catecol-O-metil transferasi) MC1R 29insA 2%morfina aumentato (60-70%) (recettore451C>T 4.5%6-glucuronide aumentato (30-40%) melanocortina)478C>T 4.3%pentazocina aumentato solo nelle donne CYP2D6 2549>del 2%codeina assente (citocromo duplicazione 2%codeina intossicazione P450 2D6) tramadolo aumentato 1846G>A 20.7%tramadolo ridotto (35%) ABCB1 3435C>T 47.6%morfina aumentato (90%) (glicoproteina P) fentanil maggiore depressione respiratoria MODULAZIONE FARMACOGENETICA DELL’EFFETTO ANALGESICO

  12. EFFETTO ANALGESICO Oppioidi ad alta efficacia: morfina, idromorfone, ossimorfone metadone fentanil, sufentanil, remifentanil Oppioidi a media efficacia: buprenorfina pentazocina Oppioidi a bassa efficacia: codeina, diidrocodeina, ossicodone tramadolo propossifene

  13. naloxone morfina DE50 morfina DE50 naloxone 0 12 24 36 48 60 72 ore ore di esposizione alla morfina Effetto morfina = analgesia (test piastra calda) Effetto naloxone = sindrome da astinenza J Pharmacol Exp Ther 1969; 167: 1

  14. morfina 400 300 % adenilato ciclasi 200 100 AMPc 0 tempo Ipotesi di meccanismo biochimico della tolleranza e dipendenza Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3092

  15. Naloxone 0.4 mg 0.4 mg 1.2 mg coma di IV grado completamente cosciente 20 Frequenza respiratoria(atti respiratori al minuto) 15 10 5 Pressione sanguigna(mmHg) 8050 10050 9050 10050 16080 16075 20 15 10 Volume minuto(L/min) 5 0 0 1 2 3 4 Ore

  16. ALTRI FARMACI ANALGESICI: Ziconotide (bloccante i canali del Ca+2 di tipo N, via intratecale) Ketamina (antagonista recettori NMDA, dosi sub-anestetiche) Tetraidrocannabinolo (agonista recettori CB1) Anticonvulsivanti (gabapentina, carbamazepina, etc.) Antiaritmici (mexiletina) Antidepressivi (bloccanti il re-uptake di NA e 5-HT) Glucocorticoidi dolore neuropatico farmaci adiuvanti

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