Antidepresivele

1. Antidepresivele Clasificare, Mecanisme, Indicații

2. Introducere – depresia • Depresia, cunoscută și sub numele de Tulburare depresivă majoră (sau Tulburare unipolară în terminologia veche), face parte dintre Tulburările dispoziției și se caracterizează prin apariția unuia sau a mai multor episoade depresive severe. • Riscul apariției unui episod depresiv major, pe întreaga durată a vieții, ajunge până la 12% pentru bărbați și până la 25% pentru femei. • Conform studiilor epidemiologice, prevalența maximă a depresiei majore variază între 5 – 9 % la femei și 2 – 3 % la barbați, cu valori mai mari între 25 și 44 de ani și un mic vârf în adolescență. • Opinia acceptată, în general, cu privire la Tulburarea depresivă majoră, este că această boală are un determinism multifactorial, în geneza ei fiind implicate numeroase cauze.

3. Simptomatologie Și criterii de diagnostic

4. Mecanismul tratamentului cu antidepresive

5. ANTIDEPRESIVELE CLASICE (1) Clasificare:

6. ANTIDEPRESIVELE CLASICE (2)

7. ANTIDEPRESIVELE CLASICE (3) Mecanisme de acţiune al antidepresivelor clasice: • Se absorb incomplet după administrarea orală, se pot administra în doză unică, deoarece au T 1/2 lung. Nivele plasmatice stabile sunt atinse după 5 - 7 zile. • Blochează recaptarea Noradrenalinei. • Blocheză şi recaptarea Serotoninei pe receptorii postsinaptici. • Blochează receptorii M1 pentru Acetilcolină. • Blochează receptorii H1 pentru Histamină. • În concluzie, antidepresivele clasice crescconcentraţia în fanta sinaptică de Noradrenalină şi / sau Serotonină.

8. ANTIDEPRESIVELE CLASICE (4) Indicaţii: • Episodul depresiv major din Tulburările depresive recurente şi Tulburarea afectivă bipolară. • Episodul depresiv secundar: bolilor somatice, AVC, TCC, demenţe, boala Parkinson, SIDA. • Tulburările anxioase: PTSD, Tulburarea de panică, Tulburarea de anxietate generalizată, Tulburarea obsesiv compulsivă. • Tulburările de alimentaţie. • Durerea cronică. • Migrena. • Enurezisul. • Ulcerul în special Doxepina. • Tulburările de somn: narcolepsia, coşmarurile. La iniţierea tratamentului cu antidepresive clasice, sunt necesare investigaţiile: hemoleucogramă, electroliţi, teste hepatice, electrocardiogramă.

9. ANTIDEPRESIVELE CLASICE TRICICLICE- IMIPRAMINA (ANTIDEPRINUL) - • Forma de prezentare: tablete – 25 mg şi fiole – 25 ml (în trecut). • Este indicat în depresiile inhibate şi în depresiile psihotice (în special forma injectabilă). • Doza iniţială este de 50 mg şi se poate ajunge până la 150 - 200 mg / zi, până la remiterea simptomatologiei. • Primele care răspund la tratament sunt tulburările hipnice, după care alimentaţia, nivelul ergic, activitatea şi în cele din urmă ideaţia. • Dozele se scad progresiv. • Dozele de întreţinere: 25 - 50 mg / zi în depresiile de intensitate nevrotică, 150 - 300 mg / zi în depresiile psihotice. • Este utilă şi în Tulburările anxioase, bulimie, enuresis, durerea cronică. • Poate da tulburări de repolarizare ventriculară, hipotensiune, tahicardie.

10. ANTIDEPRESIVELE CLASICE TRICICLICE - AMITRIPTILINA, CLOMIPRAMINA si DOXEPIN -

11. ANTIDEPRESIVELE CLASICE CICLICE - NORTRIPTILINA, PROTRIPTILINA și AMOXAPINA -

12. ANTIDEPRESIVELE CLASICE TETRACICLICE - Efecte și Caracteristici -

13. ANTIDEPRESIVELE CLASICE TETRACICLICE- Mianserina și Maprotilina - • MIANSERINA →poate da sedare psiho-motorie şi disfuncţie erectilă. • MAPROTILINA(LUDIOMILUL) → doza iniţială este de 75 mg/zi, ajungându-se până la 150-225 mg/zi. → este indicată la vârsnici şi la cei cu disfuncţii cognitive.

14. Durata tratamentului cu Antidepresive Clasice Există două posibilităţi: 1. Menţinerea dozei optime până la reducerea simptomatologiei, iar după 2 luni, aceastase reduce la jumătate; după 4 luni se ajunge la ¼ din doză. Doza de întreţinere este de aproximativ 75 mg / zi. 2. Administrarea dozei optime până la reducerea simptomatologiei, iar după o lună se ajunge la ¾ din doza optimă, apoi se scade cu 25 mg la 2 - 3 zile,până la atingerea dozei de întreţinere.

15. Contraindicaţii absolute și relative

16. Efecte ale Antidepresivelor clasice Efecte Adverse (1) a. PSIHIATRICE:

17. Efecte Adverse (2) b. ANTICOLINERGICE: Sunt frecvente, dar pacienţii pot dezvolta toleranţă: → uscăciunea gurii → constipaţie → vedere înceţoşată, midriază, cicloplegie → retenţie urinară → sindrom anticolinergic. MAPROTILINA<DOXEPINA<IMIPRAMINA<AMITRIPTILINA(cel mai anticolinergic)

18. Efecte Adverse (3) c. SEDAREA: → este utilă în cazul tulburărilor de somn. → sedarea poate scădea după prima săptămână de administrare. MAPROTILINA<DOXEPINA<IMIPRAMINA<AMITRIPTILINA(cel mai sedativ) d. EFECTE AUTONOME: Apar prin blocarea receptorilor α-NA: → Hipotensiune → Transpiraţii → Palpitaţii → Obstrucţie nazală.

19. Efecte Adverse (4) e. EFECTE Cardiace: → Tahicardie, scad contractilitatea, scad debitul cardiac. → Aplatizarea undei T, alungirea intervalului QT, subdenivelare ST. → Imipramina este un medicament Quinidine – like şi poate scădea contracţiile ventriculare premature. → Antidepresivele clasice trebuie întrerupte înainte de intervenţii chirurgicale. f. EFECTE Neurologice: → Mioclonii  pot fi semne de toxicitate. → Tremor → Tulburări de vorbire Desipramina, Protriptilina → Parestezii → Ataxie → Convulsii Maprotilina, Clomipramina, Amoxapina.

20. Efecte Adverse (5) g. EFECTE Alergice şi Hematologice: → Icter → Agranulocitoză → Leucocitoză/ Leucopenie → Exantem la 4–5% din cei trataţi cu Maprotilină. Alte efecte: • Creştere în greutate. • Impotenţă. • Amenoree, ginecomastie. • Creşterea secreţiei de ADH. • Greaţă, vărsături. • Hepatită.

21. Antidepresivele SSRICaracteristici generale • Blochează receptorii 5HT1A presinaptici, primele efecte apărând în 2-4 săptămâni. • Au absorbţie bună. • T 1/2 cel mai lung îl are Fluoxetina, de aceea e e recomadată în depresia geriatrică. • T1/2 cel mai scurt îl are Fluvoxamina. • Administrarea împreună cu alimentele reduce riscul apariţiei diareeişi a stării de greaţă. • Răspunsul diferă foarte mult de la o persoană la alta. • Dacă sunt întrerupte în mai puţin de 6 luni creşte rata recăderilor. • Sunt foarte bine tolerate ani de zile. • Peste 50 % din cei cu răspuns nefavorabil la un SSRI, răspund bine la altul. • ¼ au reacţii adverse în primele 2 săptămâni, înainte de efectul terapeutic, dar ulterior aceastea diminuă. • 10 – 15 % din pacienţi nu pot tolera nici dozajul minim

22. Antidepresivele SSRI-INDICAȚII -

23. Antidepresivele SSRI- FLUOXETINA -

24. Antidepresivele SSRI - Sertralina, Paroxetina, Citalopram -

25. Antidepresivele SSRI- Asocieri - Se pot asocia cu: • Bupropion • Litiu • T3(Tiroxină) • Amfetamine • Buspironă • Anticonvulsivante • Naltrexonă • Alte antidepresive

26. Antidepresivele SSRI- Efecte Adverse - • Disfuncţii sexuale → în proporție de 80 % → la toate SSRI-urile → aceste efecte sunt dependente de doză şi dispar la oprirea medicamentului → Bupropion şi Nefazona nu creează disfuncții de acest tip • Gastro - intestinale → anorexie Fluoxetina (maximă la 20 de săptămâni) → greaţă, vărsături, diaree, dispepsie → aceste efecte sunt dependente de doză • Creştere în greutate → 10 kg (cel mai mult la Paroxetină) • Cefaleea

27. Antidepresivele SSRI- Efecte ADVERSE SNC (1) - • Anxietatea – cel mai mult apare în tratamentul cu Fluoxetină = agitaţie, nelinişte, nervozitate în prima lună, după care scad, însă unii pacienţi renunţă. • Perturbarea somnului– Fluoxetina dă insomnii, de aceea se administrează dimineaţa; Sertralina – la 50 % din pacienţi dă insomnie, la 50 % somnolenţă; Paroxetina somnolenţă. • Convulsii – 0,1 - 0,2 %. Poate apărea la doze mari, de exemplu 100 mg Fluoxetină. • EPS – acatisie, distonie, rigiditate în roată dinţată, torticolis, opistotonus, tulburări de mers, bradikinezie. Apar la 5 -10 % din pacienţi, la > 40 mg Fluoxetină. • Efecte anticolinergice– Paroxetina poate da uscăciunea gurii, constipaţie, sedare, fapt ce este dependent de doză. Apare la 14 – 20 % din pacienţi. • Efecte hematologice– afectează funcţia tromocitară, rar apar şi echimoze. Paroxetina şi Fluoxetina, în asociere cu Clozapina pot da neutropenie.

28. Antidepresivele SSRI- Efecte ADVERSE SNC (2) - • Hiponatremie – secreţie inadecvată de ADH, la cei ce nu se hidratează. • Reacţiile alergice – la 4 %; la un mic subset de pacienţi implică sistemul pulmonar, ajungându-se la leziuni fibrotice, dispnee. În aceste condiţii se întrerupe tratamentul. • Galactoree – rar, interferă cu reglarea de către Dopamină a Prolactinei. • Sindrom serotoninergic– diaree, nelinişte, agitaţie, creşterea ROT, mioclonus, convulsii, febră, tremor, rigiditate, comă, epilepsie, colaps cardio - vascular, deces. Dispare la 24 h după întrerupere. • Sindromul de discontinuitate– adaptarea receptorilor postsinaptici la creşterea Serotoninei. Poate apărea după 6 - 8 săptămâni de administrare, sau în 1 - 10 zile de la oprire. Debutul este de tip pseudogripal, cu: ameţeli, slăbiciune, greaţă, cefalee, depresie de rebound, anxietate, insomnie, simptomatologie de CRS, parestezii, migrene. Riscul este mai mare la Paroxetină, deoarece are o afiniate crescută pentru receptorii M1. Apare la minim 6 săptămâni de tratament. Se rezolvă spontan în 3 săptămâni, e autoeliminat. Este mai mic la Fluoxetină, căci are un metabolit cu T 1/2 de 1sec. Se poate instala şi la Imipramină (risc 55 %), la Amitriptilină (80 %).

29. Antidepresivele SSRI- Asocieri Medicamentoase -

30. ANTIDEPRESIVE DUALE- VENLAFAXINA - • Debut rapid al acţiunii, 2 secunde la 200 mg. • Este printre cele mai eficiente medicamente în depresia severă cu elemente melancoliforme. • Vârful acţiunii la 2,5 ore • se leagă puţin de proteinele plasmatice  25-29 %. • La sub 150 mg acţionează pe Serotonină, Noradrenalină. • La peste 225 mg acţionează mai mult pe Dopamină, mai puţin pe Noradrenalină şi mediu pe Serotonină. • La doze mari acţionează pe Dopamină. • Nu acţionează pe receptorii: M,N, HYS, NA, opioizi, MAO. • Este superior Fluoxetinei, dar nu s-au făcut studii comparative cu Sertralina. • Doza iniţială: 75 mg / zi în 2 - 3 prize, după 2 - 3 săptămâni se creşte la 150, 225 mg. Se poate ajunge la 300 - 375 mg în depresiile severe. • Creşte concentraţia Haloperidolului. Doza trebuie scăzută la jumătate la cei cu afecţiuni hepatice sau renale. • Nu interferă cu P450. • Efectul anxiolitic se instalează repede, după unii autori în prima lună.

31. VENLAFAXINA - Efecte Adverse - • Greaţă • Somnolenţă, ameţeală, vedere neclară • Uscăciunea gurii • Nervozitate • Constipaţie • Astenie • Anxietate • Anorexie • Tulburări sexuale • Sindrom de discontinuitate, datorită faptului că se metabolizează rapid şi nu se leagă de proteine. • HTA  cel mai sever efect advers, la doze mai mari de 300mg.

32. - BUPROPIONUL - • Are acţiune duală pe NA şi DA, presinaptic şi post sinaptic. • Este mai eficient pe depresie, decât pe anxietate (chiar poate creşte anxietatea). • Nu dă convulsii. Factorii de risc pentru apariţia convulsiilor sunt: • epilepsia, alcoolul, Benzodiazepinele, TCCurile, boli organice cerebrale. • Inhibarea funcţiei sexuale este minimă. • Vârful plasmatic apare la 2 h, pentru forma cu eliberare imediată şi la 3 h, pentru forma cu eliberarea susţinută. • Ameliorarea somnului este mai redusă decât la alte antidepresive. • Supradozala 1/3: convulsii, bradicardie, stop cardio-respirator • Comprimate cu eliberare imediată: • 75, 100 mg • Doza iniţială: 100 × 2 mg / zi, după câteva săptămâni se poate creşte la 100 × 3 mg / zi, maxim 450 mg / zi. • Comprimate cu eliberare susţinută: • 150, 200 mg • Doza iniţală:150 mg. După 4 zile se poate creşte la 150 × 2 mg / zi , maxim 400 mg / zi

33. BUPROPIONUL- Efecte Adverse - • Cefalee, insomnie, acuze de CRS • Greaţă, nelinişte, agitaţie, iritabilitate • Simptome psihotice  rar • Delirium, crize convulsive  4‰ • La peste 450 mg  poate da euforie Nu se administrează la cei cu: • Antecedente de convulsii • Leziuni cerebrale • Agitaţie / Insomnie • Abuz de substanţe • Asocieri medicamentoase: • cu Litiu  bun în depresia rezistentă.Risc de convulsii. • cu Fluoxetină unul dintre tratamentele cele mai eficiente şi mai bine tolerate ale tuturor tipurilor de depresie.Risc de: panică, convulsii, delirium. • Carbamazepina scade efectele Bupropionului. • Bupropionul scade efectul Acidului Valproic.

34. - NEFAZODONUL - • Are acţiune duală pe NA şi 5HT2 postsinaptic şi presinaptic. • Este asemănător ca eficacitate cu SSRI-urile. • Ameliorează eficacitatea somnului. • Are puţine efecte adverse pe funcţia sexuală. • Este mai puţin sedativ ca Trazodona. • Cp 50, 200, 250, 100, 150 divizabile • Doza iniţială: • 100×2 mg şi se poate creşte cu 100-200 mg pe săptămână până la 600 mg. • La vârsnici: maxim 400 mg. • Beneficiul clinic: devine vizibil în 2 - 4 săptămâni.

35. NEFAZODONUL - Efecte Adverse - • Cefalee • Uscăciunea gurii • Somnolenţă • Greaţă • Ameţeală • Constipaţie • Insomnie • Slăbiciune • Senzaţie subiectivă de „cap uşor” • Vedere neclară = palinopsie • Dispepsie • Confuzie

36. MIRTAZAPINA (Remeron) • Antagonist pe α2NA • Ultraselectiv pe 5HT1A  efect antidepresiv şi anxiolitic • Blochează 5HT2A şi 5HT3  nu determină disfuncţii sexuale, tulburări gastro-intestinale. • La fel de eficientă ca Amitriptilina în ceea ce priveşte ridicarea dispoziţiei. • Determină la fel de multă somnolenţă la antidepresivele triciclice. • Cardiotoxicitate nulă. • Hepatotoxicitate redusă. • Poate determina agranulocitoză. • Viteză de instalare foarte rapidă. Efecte și Contraindicații: • Nu are efectele anticolinergice ale antidepresivelor triciclice. • Nu are efectele gastro-intestinale şi anxiogene ale SSRI. • Nu e mai eficientă decât alte antidepresive. • Nu interferă cu P450. • Nu dă sindrom de discontinuitate  poate fi întrerupt brsc. • Nu se administrează la cei cu: • hipersomnie, inhibiţie psihomotorie, deteriorare cognitivă, • obezitate, funcţie imunitarăcompromisă.

37. Antidepresivele IMAO (1) • Antidepresivele IMAO, numite și medicamente de linia a treia, sunt inhibitoriai monoaminoxidazei. Deși eficiența lor nu este contestată, aceste substanțe se administrează doar dacă alte metode de combatere a depresiei nu au reușit. Această atitudine este datorată faptului că efectele secundare sunt mult mai intense comparativ cu restul claselor de terapeutice. • Precauţii în prescriere: • dietetice • multiple interacţiuni dăunătoare • faptul că pot precipita crize HTA la tiramină. • Reacţii adverse: • Agitaţie • Hipomanie • Convulsii • Hipotensiune • Icter hepatocelular  reacţii de hipersensibilitate

38. Antidepresivele IMAO (2) • Fenelzina • 30-60 mg/zi. • Linie secundară de tratament, pentru depresiile ce nu răspund la antidepresive triciclice. • Tranilcipromina  • 20-60 mg/zi. • Recomandat în depresiile atipice şi la cei cu trăsături histrionice. • Poate da variaţie diurnă inversă şi creştere în greutate. • Izocarboxazida  • 20–40-50 mg/zi. • În stările anxios – fobice are eficacitate egală cu antidepresivele triciclice. • Moclobenidul • 300-600 mg/zi. • Inhibă reversibil MAO. • Seleginul10 mg/zi. • Iproniazidul 50-150 mg/zi.

39. DEPRESIA LA VÂRSTNICI • Odată cu înaintarea în vârstă: • creşte frecvenţaepisoadelor, • cresc recăderile, • scade intervalul dintre episoade, • creşte frecvenţa suicidului • scad obsesiile şi fobiile. • Foarte important în aceste condiţii este diagnosticul diferenţial cu: • Demenţa Alzheimer  foarte uşor poate apărea confuzia între cele doua afecţiuni, mai ales când cele două co-există în debutul demenţei. • Depresia din AVC. • Patologia din aria frontală. • Depresia din afecţiunile somatice, precum: diabetul zaharat, anemia megaloblastică.

40. DEPRESIA LA VÂRSTNICI - Opțiuni Terapeutice și Efecte Secundare - • În ceea ce priveşte tratamentul, toate antidepresivele sunt potenţial utile, dar contează foarte mult efectele secundare. • SSRI-urile: • Sunt sigure şi bine tolerate. • Nu au efectele secundare ale antidepresivelor triciclice şi nu dau hipotensiune. • Fluoxetina: poate da nervozitate, insomnie, anorexie. • Sertralina: poate da greaţă, sedare. • Paroxetina: are efecte anticolinergice. • Antidepresivele triciclice: • Se preferă antidepresivele de tip Desipramina, Nortriptilina, deoarece au efecte secundare reduse (anticolinergice, hipotensiune, sedare). • Cel mai mic risc de hipotensiune îl au cei cu insuficienţă cardiacă congestivă. • Este necesar să nu existe defecte de conducere de EKG.

41. DEPRESIA LA VÂRSTNICI - Opțiuni Terapeutice și Efecte Secundare - • Trazodona • Acţionează pe receptorii serotoninergici. • Are efect sedativ, poate da hipotensiune şi aritmii. • Bupropionul • Nu are efect sedativ şi hipotensor. • IMAO • Sunt utile, dar este necesară prudenţă în administrare şi în asocierile medicamentoase, deoarece dau hipotensiune frecventă şi severă. • Tranilcipromina şi Fenelzina trebuie administrate cu prudenţă la cei cu risc de HTA. • Terapia electroconvulsivantă • Este terapia de elecţie la cei care au factori de risc la tratamentul antidepresiv şi la cei cu refuz alimentar. • Riscul e mai scăzut ca la medicamente.