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2012 慢乙肝 优化治疗 策略

2012 慢乙肝 优化治疗 策略. 中国慢性乙型肝炎治疗现状 与核苷（酸）类药物的 优化治疗策略. 2012 年的慢性乙型肝炎治疗现状与趋势. 关于一线治疗方案的大讨论 优化治疗（联合治疗）理论的丰富与实践 耐药患者（包括多药耐药）处理方案 停药终点的选择以及复发的处理 慢性乙肝的个体化治疗 实现 HBsAg 降低的新策略. 停药、复发、再治疗、耐药 ……. 是否自行中断过治疗？如果是，是什么原因（多选） n-=1257. 63.2%. 董南 , 等 . 肝脏 , 2009; 14(1): 8-10. 不规范停药是我国临床医生面临的一大难题.

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2012 慢乙肝 优化治疗 策略

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  1. 2012慢乙肝优化治疗策略

  2. 中国慢性乙型肝炎治疗现状与核苷（酸）类药物的优化治疗策略中国慢性乙型肝炎治疗现状与核苷（酸）类药物的优化治疗策略

  3. 2012 年的慢性乙型肝炎治疗现状与趋势 • 关于一线治疗方案的大讨论 • 优化治疗（联合治疗）理论的丰富与实践 • 耐药患者（包括多药耐药）处理方案 • 停药终点的选择以及复发的处理 • 慢性乙肝的个体化治疗 • 实现HBsAg降低的新策略

  4. 停药、复发、再治疗、耐药…… 是否自行中断过治疗？如果是，是什么原因（多选） n-=1257 63.2% 董南, 等. 肝脏, 2009; 14(1): 8-10.

  5. 不规范停药是我国临床医生面临的一大难题 • 对全国110个城市741家医院的684名肝病及感染科临床医师及其诊治患者的临床调查 • 仅30%左右的的患者在达到停药标准后停药 HBeAg阳性 HBeAg阴性 总人群 孙秘书, 等.拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者治疗现状调查分析

  6. 就广大基层地区而言：经济负担的影响不能忽略就广大基层地区而言：经济负担的影响不能忽略 • 慢乙肝需长期治疗，经济负担重 • 我国西南部CHB患者依从性的调查1： 685例接受NUC治疗的患者 21.4% 21.4%慢性乙肝患者由于费用问题而自行停药 • 亚太地区大多数国家收入较低、医疗保健系统不完善、缺乏足够教育……，以至于恰当药物治疗仅限于有经济承受能力的患者2 1.APASL 2011，Abstract PP04-26. 2.Chien RN. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010; 25:852–857.

  7. 选择高耐药屏障的 药物单药治疗 选择低耐药屏障 药物优化治疗 一个目标，多种策略 最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国病原生物学杂志. 2011; 6(1): 67-77.

  8. 反复治疗的耐药风险——中国机制 128例中国CHB患者ETV耐药特点研究 • PCR检测到ETV耐药患者入选(n=128)， • 进一步检测耐药基因变异 • ETV基因型耐药者中77%有LAM/ETV序贯治疗史 • 12例 ETV耐药者加用 ADV 疗效明显 Liu Y, et al. Hepatology. 2010;52(S1):541A. Abstract 444.

  9. 不规范治疗的疗效：病毒学应答率低，血清学应答率为0不规范治疗的疗效：病毒学应答率低，血清学应答率为0 病毒学应答率低！ HBeAg消失率为0 J Reijnders et al,Journal of hepatology 2010(52)493-500

  10. 联合治疗降低耐药风险：3年耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答联合治疗降低耐药风险：3年耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答 60% HBeAg (＋) , 31% 肝硬化, n=132 中位随访期 28月 99％ 87％ 32％ Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-31

  11. 联合治疗的强度

  12. 阿德福韦酯在长期联合治疗中的作用

  13. 联合 vs.单药

  14. 耐药后长期联合发生多药耐药（MDR）的风险与处理耐药后长期联合发生多药耐药（MDR）的风险与处理

  15. 联合后不能获得完全病毒学应答（PR）的对策

  16. 长期联合用药的肾功能安全性考量

  17. 2012年：需要更多循证医学证据来制定 个体化治疗策略 初治 应答不佳 肝硬化 经治复发

  18. 初治患者的治疗策略

  19. 目录 • 单药抗病毒治疗疗效有待进一步提高 • 优化治疗是实现慢乙肝长期管理和治疗目标的有效策略 • 贺普丁优化治疗方案 • 贺普丁是慢乙肝初治患者的基础用药

  20. 慢乙肝治疗目标 最大限度长期抑制 HBVDNA复制 短期 减少病毒复制 减轻症状 改善组织学状态 减轻炎症及纤维化 长期 延缓肝硬化的进展 减少肝癌的发生 减少肝移植的需要 改善患者的生存 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13

  21. 现有抗病毒药物单药治疗效果有待提高 • 各种抗病毒药物单药治疗的HBeAg血清学转换率低 长期HBeAg血清学转换率2 1年HBeAg血清学转换率1 LAM 3y ADV 5y ETV 5y LdT 5y Peg-IFN 4.5y* *停药后随访至4.5年 • Sun J, Hou JL. J Viral Hepatitis, 2010, 17(suppl.1): 10-17. • Jafri SM, Lok AS. Clin Liver Dis, 2010, 14: 425-438.

  22. NAs治疗中应答不佳、病毒学突破等问题阻碍了慢乙肝治疗目标的实现NAs治疗中应答不佳、病毒学突破等问题阻碍了慢乙肝治疗目标的实现 • 早期应答不佳的患者远期疗效降低, 病毒学突破和耐药率高1-2 1.0 抗病毒治疗3 0 原发无应答 病毒学突破 -1.0 HBV DNA改变 (log10 IU/mL) 不完全应答 -2.0 -3.0 1 log 最低值 -4.0 0 6 12 18 月 1.Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:2576-88. 2.RJ Seong. Korean J Gastroenterol 2011;58:25-30. 3.Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

  23. 病毒准种和预存耐药的存在，增加治疗难度 • 国内外学者已分离出HBV前S/S、X、C及P区克隆准种1 • 现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV已存在单个或两个已证实的耐药变异位点2 • 准种/预存耐药基因在药物选择性压力下进化为优势株3 我国初治CHB患者中预存型耐药基因 328例中国HBV慢性感染的初治患者，对TR区进行扩增和测序 1.陈立, 张欣欣. 中华传染病杂志 2009; 27(5) : 317-382. 2. Han Y, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(8):1417-23. 3.Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608.

  24. 中国CHB患者HBV DNA载量较高 • 高病毒载量患者1 • HBeAg(+): 42% HBV DNA>109copies/ml; • HBeAg(-):12.7% HBV DNA>107copies/ml 目的：根据最新指南评估中国慢乙肝患者的病毒学特征及其影响 入选1400例未经治疗的慢乙肝患者，检测HBV DNA水平、HBeAg的状态和肝组织学等 1.J Fung, et al. Journal of Hepatology 2010 54: 195-200.

  25. 高病毒载量，单药治疗常难以获得满意疗效 病毒载量高的患者耐药风险高，单药治疗常不能获得满意疗效1-2 1. Carey I, Harrison PM. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11):1655-1666. 2.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.

  26. 小结 • 慢乙肝疾病特点及目前抗病毒单药治疗疗效不理想等众多因素决定慢乙肝治疗需长期管理 • 慢乙肝单药抗病毒治疗面临应答不佳、耐药、复发等多种临床难题 • 预存耐药、基线高病毒患者比例高增加了我国患者单药抗病毒治疗的难度

  27. 优化治疗方案，适合慢乙肝长期管理 • 优化治疗,可以 • 提高长期抗病毒疗效 • 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答率 • 预防和减少耐药的发生 • 最大程度延缓疾病进展 • 降低停药后复发率 现有药物的优化对提高疗效、降低患者的经济负担从而提高依从性有重要意义 庄辉, 等. 中华肝脏病杂志, 2011,19(6): 408-412.

  28. 慢性乙肝优化治疗策略 • 根据患者个体情况，选择最合适的治疗方案 • 基线病毒载量 • 基线ALT水平 • 依从性 • 既往治疗史 • 经济情况 …. • 根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以达到更佳的长期治疗疗效 庄辉, 等. 中华肝脏病杂志, 2011,19(6): 408-412.

  29. 优化的内涵是让患者获得最大的治疗效益 • 优选患者： • 辨别可获得最大治疗利益的患者人群 • 优选药物： • 更精确地衡量疗效和风险效益比，包括长期治疗的疗效、费用和长期治疗的不良反应 • 优化疗效： • 通过治疗中监测，选择最佳的干预节点优化治疗方案 • 通过停药后复发危险因素的预测，调整治疗方案，提高持久应答率

  30. 更多慢乙肝患者从优化治疗方案中获益 • 通过基线和治疗中的优化 • 24周获HBV DNA阴转的患者中绝大部分可达到治疗目标1 • 24周应答不佳的患者通过加用没有交叉的药物联合治疗可有效提高疗效1 • 基线高病毒载量及肝硬化患者可通过初始联合提高长期疗效，降低耐药2 • 经治复发患者通过优化治疗可提高疗效2 • 通过延长巩固治疗时间的优化治疗策略将有助于降低停药后复发风险3 • 中华传染病杂志. 2009, 27(4): 255-257. • 中国医学论坛报. 2011年11月17日D6. • 庄辉, 等. 中华肝脏病杂志, 2011,19(6): 408-412.

  31. 5年时应答率（%） HBV DNA<3log10 copies/ml HBeAg血清学转换 ALT复常 LAM初治HBeAg阳性患者通过基线结合24周应答优化长期疗效 • 74名接受拉米夫定100mg/天治疗的HBeAg(+)阳性慢乙肝患者 • 基线HBV DNA<9log10 copies/ml、 ALT≥2×ULN的亚组(n=17)24周理想应答者(n=10)治疗5年的临床疗效好 Yuen MF, et al. Antiviral Therapy, 2009, 14: 679-685.

  32. LAM初治HBeAg阴性患者通过基线或24周治疗应答优化疗效LAM初治HBeAg阴性患者通过基线或24周治疗应答优化疗效 HBeAg阴性患者 基线HBV DNA<7lg copies/ml 24周 HBV DNA＜103copies/ml2 LAM单药 治疗至24周1 76%ALT复常2 60%PCR阴性2 94%未出现耐药** (92周)2 2年 **耐药定义为发生病毒突破患者中伴有治疗相关变异的患者 1.万谟彬, 等. 肝脏, 2009, 14(2): 167-168. 2. Yuen M-F, Lai C-L.. Future Virology 2008; 3: 317-323

  33. LAM24周应答不佳加用ADV优化治疗有效提高病毒学应答率LAM24周应答不佳加用ADV优化治疗有效提高病毒学应答率 中国HBeAg阳性CHB患者 （ n=187） HBV DNA (-) （n=139） HBV DNA (+) (n=48) 24周 继续LAM 单药治疗 加ADV联合治疗 48周 Jin R, et al. 2011 APASL Abstract PP05-128.

  34. LAM + ADV 联合，疗效有多强 LAM+ADV vs ETV+TDF P=0.86

  35. 基线高病毒载量者采用LAM+ADV初始联合治疗提高疗效基线高病毒载量者采用LAM+ADV初始联合治疗提高疗效 n=70，初治患者 基线HBV DNA ＞108 copies/ml P＜0.05 P＜0.05 治疗24周患者比例（%） 李翼洪. 中国全科医学, 2011, 14(7): 743-745.

  36. 根据复发预测因素调整方案，可提高持久应答，减少复发根据复发预测因素调整方案，可提高持久应答，减少复发 • 178例经贺普丁治疗或完全应答（定义为HBeAg清除，HBV DNA阴转，ALT复常）的HBeAg阳性患者，平均治疗26个月 • 138例（77.5%）在停用贺普丁后维持完全应答，40例复发 • 分析影响复发的危险因素 • 结果：贺普丁治疗获HBeAg血清学转换后巩固治疗>12个月是持久应答的主要影响因素 P = 0.002 尽早实现HBeAg血清学转换及采用更长时间的巩固治疗，有助于提高持久应答率，减少复发2 • Wang L,et al. J Viral Hepat. 2010;17(4):298-304. • 庄辉, 等. 中华肝脏病杂志, 2011,19(6): 408-412.

  37. 慢乙肝优化治疗需全面评估，综合考虑 • 优化治疗的目的是要优化疗效和卫生资源配置 • 因此，优化治疗的药物优选应综合考虑 治疗费用 证实能长期延缓疾病进展 疗效 不良反应

  38. 临床随机对照试验证明：贺普丁可明显延缓疾病进展临床随机对照试验证明：贺普丁可明显延缓疾病进展 4006试验3年结果 17.7% 7.8% 3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展* *疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 LiawYF, Sung JJY, Chow WC, et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.

  39. 贺普丁优化治疗可降低治疗成本，提高疗效 • 长期临床实践不断证实与表明：LAM可以有效地阻止慢性乙型肝炎病情进展、减少肝硬化和肝细胞癌的发生率1 • LAM优化治疗方案可进一步提高疗效，降低耐药1 • LAM是目前我国市场上最经济的抗HBV药物 1.万谟彬. 肝脏, 2009, 14(2): 167-168. .

  40. LAM单药及LAM+ADV 联合治疗不良反应少 1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13； 2.Lok ASF et al. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009 3.Liaw YF, et al. HepatolInt, 2008, 2:263-283；2.Vassiliadis T et al, JGH 2009:DOI 10.1111/j.1440-1746.2009.05952.x.;5. Peters M et al, Gastroenterology 2004;126:91-101；6. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 7. Li HZ,et al. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267

  41. 总结 • 现有单药治疗面临多种临床问题，难以满足慢乙肝治疗长期管理的需求 • 优化治疗提高疗效、降低患者的经济负担，从而提高慢乙肝患者长期治疗依从性 • 贺普丁是慢乙肝初治患者优化治疗的基础用药 • 大多数慢乙肝患者可从贺普丁优化治疗方案中获益 • 贺普丁优化治疗有效、经济、不良反应少 • 经临床随机对照试验证实：贺普丁长期治疗有效延缓疾病进展

  42. 应答不佳患者的治疗策略

  43. 主要内容 • 评估NAs早期应答不佳的意义 • NAs应答不佳患者的治疗策略

  44. 应答不佳的定义 • EASL指南认为：在抗病毒治疗期间，患者的HBV DNA下降大于1logIU/ml，但PCR法仍能检测到，称为应答不佳 • 我国多数专家认为：应答不佳是指通过一定时间抗病毒治疗（LAM、LdT、ETV治疗24周，ADV治疗48周）HBV DNA下降大于2.0 log10copies/ml，但仍高于国产试剂检测限最低值（1000 copies/ml） 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.

  45. 各种NAs都面临应答不佳的问题 HBeAg (+) 非头对头研究结果 HBeAg (-) 48 周 24 周 100 87% 80 68% 55% 55% 60 HBV DNA阳性率(%) 37% 40 29% 20% 20 0 LAM1 LDT1 ETV2 ADV2 基线 HBV DNA log10 copies/ml 9.5 7.4 9.5 7.7 10.3 8.9 7.0 • Lai CL et al. NEJM 2007; 357: 2576-88. 2.Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79. • 3.Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359:2442-55.

  46. 评估早期病毒学应答的价值 预测远期疗效和耐药 早期病毒学应答的价值 预测病毒学突破风险 预测组织学改善 预测停药后复发风险

  47. 24周应答不佳远期疗效低，耐药率高 • 20个国家112个中心开展的随机、双盲活性物对照试验 • 1 370例CHB患者 52周疗效，LAM和LdT治疗的综合结果 HBeAg Seroconversion Undetectable Levels of HBV DNA (n=921) (n=921) (n=446) Response at 1 Yr(%) Undetectable ＞3 3-4 >4 Undetectable ＞3 3-4 >4 Serum HBV DNA Level at Week 24(log10copies/ml) Resistance Alanine Aminotransferase Normalization (n=921) (n=921) (n=446) (n=446) Response at 1 Yr(%) Undetectable ＞3 3-4 >4 Undetectable ＞3 3-4 >4 Serum HBV DNA Level at Week 24(log10copies/ml) Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:2576-88.

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