肝性脑病 Hepatic encephalopathy

1. 肝性脑病Hepatic encephalopathy 浙江大学医学院附属第一医院 厉有名

2. Definition（定义） • Hepatic encephalopathy (HE) is a syndrome observed in some patients with severe liver disease that is marked by personality changes, intellectual impairment, and a depressed level of consciousness. • 肝性脑病是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识障碍和昏迷。

3. Definition(定义) • 轻微肝性脑病（Minimal hepatic encephalopathy ，MHE) • 患有肝脏疾病和/或门-体分流病人出现的一种可检测的认知功能障碍 • 可通过神经-心理和神经生理检查发现 • 但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊 • 同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病

4. 第11 届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类（维也纳， 1998）

5. 流行病学 • 1，失代偿肝硬化患者常发生HE，发生率至少为30％;而且随着肝功能损害的加重其发生率增加，并提示预后不。 • 2，我国住院肝硬化患者中，MHE的发生率约为39.9%。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。 • 3，肝硬化伴发HE • 国外发生率30-45%，进展期更高 • 我国10%-50% • 4，TIPS术后HE • 国外发生率25-45% • 我国1.47%

6. Etiology（病因学） • Hepatic cirrhosis（肝硬化） • Severe hepatitis（重症肝炎） • Primary hepatic carcinoma（原发性肝癌） • Severe biliary duct infection（严重胆道感染） • Acute fatty liver of pregnancy（妊娠期急性脂肪肝） • 门-腔静脉分流术后

7. 病因学

8. Induced Factors（诱导因素） Tab 1.Clinical Factors that may precipitate hepatic encephalopathy

9. Pathogenesis（发病机制） • Ammonia neurotoxicity hypothesis 氨中毒学说 • False neurotransmitter hypothesis 假神经递质学说 • GABA-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ复合体学说 • Amino acid imbalance hypothesis 氨基酸失衡学说 • Benzodiazepine hypothesis（苯二氮卓类假说）

10. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Sources of ammonia（氨来源） • The GI tract（胃肠道）: 90% (about 4g/d) • Kidney（肾脏） :谷氨酰胺酶和H+的作用 • Muscle（肌肉）: 磷酸腺苷脱胺过程

11. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Sources of ammonia • 结肠内pH>6，NH3大量弥散入血; • 结肠内pH<6， NH3从血液转入肠腔随粪排泄 pH<6 NH4+ NH3 + H+ pH>6 有毒性，可以通过血脑屏障 相对无毒性, 不能通过血脑屏障

12. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Clearance of ammonia（氨清除）: 鸟氨酸循环 尿素（肝） NH3 α-酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 （肝、脑、肾） NH3 ATP ATP NH4+ （肾、肠） NH3 （肺） 血浆氨的去路

13. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Clearance of ammonia: the urea cycle（尿素循环） (尿素) (鸟氨酸) (氨甲酰磷酸) (精氨酸) (胍氨酸) （精氨酸代琥珀酸） (天冬氨酸)

14. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Mechanisms of ammonia neurotoxicity（机制） • 正常人的血氨生成与清除保持动态的平衡； • 正常人空腹静脉血氨40~70μg/dl， 门静脉200~300μg/dl。 Produce Clearance

15. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Mechanisms of ammonia neurotoxicity（机制） • 血氨生成过多：外源性和内生性 • 血氨清除过少 Clearance Produce

16. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Mechanisms of ammonia neurotoxicity（机制） • Neurotoxic effects of ammonia: • Alter the transit of amino acids, water, and electrolytes across the neuronal membrane. • Inhibit the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic potentials. • 氨对脑组织的毒性作用: • 抑制丙酮酸脱氢酶→乙酰辅酶A减少→ 影响三羧酸循环； • 氨的清除需要消耗α-酮戊二酸、ATP等物质→影响能量代谢； • 直接作用于神经膜→ 突触后抑制。

17. Ammonia neurotoxicity hypothesis（氨中毒学说） Factors influence ammonia neurotoxicity（影响氨毒性的因素） • Excessive dietary protein（饮食中蛋白过量） • Hypoxia & Dehydration（缺氧或脱水） • GI hemorrhage（消化道出血） • Constipation（便秘） • Infection（感染） • Hypoglycemia（低血糖） • ……

18. False neurotransmitter hypothesis（假神经递质学说） 表2. 两大类神经递质

19. False neurotransmitter hypothesis（假神经递质学说） 抑制性神经递质的生成过程示意图 BBB 肝脏 脑 肠道 酪氨酸 酪胺 鱆 胺 假神经递质 苯乙醇胺 苯乙胺 苯丙氨酸

20. Gamma-aminobutyric acid hypothesisGABA/BZ复合体学说 • GABA is a neuroinhibitory substance produced in the GI tract. • GABA是一种胃肠道分泌的抑制性神经递质 • GABA→ 体循环→ 血脑屏障→ 脑脊液 →突触后 GABA 受体→ 神经抑制作用.

21. Amino acid imbalance hypothesis（氨基酸失衡学说） • 芳香族氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多； • 支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少； • 肝脏对胰岛素的灭活作用降低，促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低 。

22. Pathogenesis: summary Tab 3. Pathogenesis of hepatic encephalopathy

23. Pathology（病理） • 急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变； • 慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多。

24. 临床表现 • 临床表现因原有肝病的性质、肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因的不同，差异很大。

25. 临床表现 • 意识障碍：神志恍惚，情绪低沉； 讲话缓慢，口齿不清； 定向力和理解力减退； 木僵、嗜睡；昏迷。

26. 临床表现 • 运动异常：扑翼样震颤(asterixis) 步履不稳 共济失调

27. 临床表现 • 肝功能严重受损的表现： 黄疸、出血倾向、肝臭等。

28. 临床表现 • 根据意识障碍程度、神经系统 表现和脑电图改变分四期： • 前驱期 • 昏迷前期 • 昏睡期 • 昏迷期

29. Clinical Grading 表 4-1.慢性肝性脑病的分期

30. Clinical Grading Table 4-2. Grading of hepatic encephalopathy

32. 实验室检查 • 血氨水平上升 • 血液氨基酸组分分析

33. 特殊检查 • 脑电图 • 诱发电位 • 心理测验

34. 脑电图 • High-amplitude low-frequency waves（高幅低频波） • Triphasic waves (三相波) α wave (8-13 times/s) δ wave (1-5 times/s). θ wave (4-7 times/s).

35. EEG of a 69 yrs old patient with hepatic encephalopathy, showing triphasic waves（三相波）.

36. Evoked Potential • 视觉诱发电位 (VEP) • 听觉诱发电位 (AFP) • 体感诱发电位 (SEP)

37. Facility Psychometric tests（心理测验） • Number-connection test （数字连接测验） • Writing, drawing, et al. （写作、绘画等）

38. 诊断 • 病史: 急/慢性肝病 • 诱发因素: 感染, 出血 • 症状与体征: 精神症状, 扑翼样震颤, 其他并发症 • 实验室检查: 肝功能, 血氨水平 • 异常脑电图

39. 鉴别诊断 • Other causes of mental disorder & coma: • Intracranial lesions ：各种颅内占位； • Infections: 脑炎、脑膜炎、脑脓肿等； • Metabolic encephalopathy: 低血糖、电解质紊乱等； • Toxic encephalopathy due to alcohol: 急性酒精中毒, 戒断综合症, Wernicke脑病等； • Toxic encephalopathy due to drugs: 镇静催眠药等; ……

40. 肝性脑病的诊断及评估流程

41. 治疗原则 • 纠正促发因素 • 控制血氨 • 对症治疗 • 其他

42. Treatment(1) 去除诱因 • Assess vital signs（评估重要生命体征） • Evaluate for GI bleeding（评估胃肠道出血） • Eliminate sedatives or similar drugs（停止镇静剂及类似物） • Screening for hypoxia, hypoglycemia, anemia, hypokalemia, other metabolic/endocrine factors （寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢/内分泌因素）

43. Treatment(2) 降低血氨 • 减少吸收 • Low-protein diets (低蛋白饮食) • Cathartics or enemas (导泄/灌肠) • Lactulose (乳果糖) • Oral nonabsorbable antibiotics (抗生素)

44. Treatment(2) Ammonia-lowering therapy • 增加血氨清除 • Ammonia-lowering drugs：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺 • Compound Amino Acid：以支链氨基酸为主 • GABA/BZ receptor antagonist:氟马西尼

45. 最新药物治疗 1，拉克替醇可改善肝硬化患者的HE，提高患者的生活质量，疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为0.6 g/kg，分3次于就餐时服用。以每日排软便２次为标准来增减本品的服用剂量 2，利福昔明-ɑ晶型被美国FDA批准用于治疗 HE/MHE，还可有效维持HE的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善MHE。我国批准剂量为400mg/次，每8小时1次

46. Treatment(3) 对症治疗 • 维持水、电解质、酸碱平衡 • 保护脑细胞 • 防止脑水肿 • 保持呼吸道畅通

47. Treatment(4) 其他方法 • 糖皮质激素 • 腹膜透析 • 血液透析 • 人工肝 • 肝移植和干细胞移植

48. Treatment(5) 其他方法 • 高压氧 • 益生菌 • 中医药 • ……

49. 药物治疗MHE-国外meta分析 Dhiman RK, Indian J Gastroenterol 2009, 28:5–16

50. 治疗总结 • 肠道:减少毒素的生成和吸收 • 肝脏:改善肝功能和增加毒素清除. • 血脑屏障:预防毒素渗透入血脑屏障. • 大脑: 纠正异常神经元活性