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第四章 循环系统药物 Circulatory system agents

第四章 循环系统药物 Circulatory system agents. 心血管活动的调节. 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）. 作用靶点. 受体： α 、 β 、 AngⅡ 等 离子通道： 钙、钠、钾、氯等 酶： PDE 、 ACE 、 HMG-CoA 还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等. 特点. 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂. 按药效分类. 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药

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第四章 循环系统药物 Circulatory system agents

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Presentation Transcript

  1. 第四章 循环系统药物 Circulatory system agents

  2. 心血管活动的调节 • 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） • 内源性调节因子 • 酶 • 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）

  3. 作用靶点 • 受体： α、β、AngⅡ等 • 离子通道：钙、钠、钾、氯等 • 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等

  4. 特点 • 种类繁多且更替快 • 作用机制复杂 • 作用靶点多 • 新型作用机制药物不断出现 • 涉及化学、生物学、药理学，较复杂

  5. 按药效分类 • 抗心绞痛药 • 抗高血压药 • 抗心律失常药 • 强心药 • 抗血栓药 • 调血脂药 • 止血药 • ·····

  6. 按作用机制分类 • 作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 • 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 • 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）

  7. 按药效和作用机制分类 第一节 β受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂（高血压、心衰） 第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物

  8. 第一节 β-受体阻滞剂 器官可同时存在不同亚型 β-adrenergic block agents • β-受体的分布 • 心房β1：β2 为5：1 • 人的肺组织β1：β2 为3：7 • β1 心脏 收缩↑ • β2 血管和支气管平滑肌 舒张 • 应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛

  9. b-受体阻滞剂分类 ①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 ②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛

  10. 一、非选择性b-受体阻滞剂 • 特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 • 代表药物：盐酸普萘洛尔

  11. 发现过程 • 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型 • 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 • 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 • 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强

  12. 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 • 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向 • 1964年正式用于临床

  13. 结构改造得超短效药物 • 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 • 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 • 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍 软药 引入易水解基团

  14. 结构改造得长效药物（降压药） 吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用 前药化 普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼 纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次 前药化

  15. 非选择性β受体阻滞剂的缺点 • 用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 • 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 • 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制

  16. 二、选择性β1受体阻滞剂 主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物 4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物 阿替洛尔 4-醚取代 美托洛尔

  17. 三、非典型b受体阻滞剂 • 单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 • 同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用 • 设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物 • 用于重症高血压和充血性心衰 • 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔

  18. 有两个手性中心，4个旋光异构体 水杨酰胺衍生物 侧链为取代丙胺 拉贝洛尔结构特点

  19. 拉贝洛尔光活体与药理作用 • R R体：有β阻滞作用 • 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[]-30.6° • S R体：有α1阻滞作用 • S S异构体和R S异构体无活性 • 药用（±）

  20. b受体阻滞剂的构效关系 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构

  21. 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体 S构型 （左旋体）

  22. 理化性质 • 对热稳定，对光、酸不稳定 • 在酸性溶液中，侧链氧化分解 • 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀

  23. 体内代谢 • 体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 • 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸

  24. 合成路线

  25. 内容小结 • 临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） • 分类及代表药 • 各类药物结构特点及作用特点 • 简单构效关系：基本结构类型、构型 • 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）

  26. 第二节 钙通道阻滞剂 • 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 • 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 • 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病 • 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 Calcium Channel Blockers

  27. 离子通道（Ion Channel)的生物学特性 • 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 • 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 • 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。

  28. 离子通道示意图

  29. 离子通道的种类及其研究现状 • 钙离子通道 • 钠离子通道 • 钾离子通道 • 氯离子通道 • ······ • 钙通道及其有关药物研究得最成熟

  30. 钙离子与钙通道阻滞剂 • Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质 • 胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 • 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。 • 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关 • L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径

  31. 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ① 氟桂利嗪类:桂利嗪 ②普尼拉明类:普尼拉明

  32. 一、硝苯地平 nifedipine 二氢吡啶 类化合物

  33. 化学名 • 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 • 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester

  34. 理化性质 • 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物

  35. 体内代谢 • 口服经胃肠道吸收完全，1～2h内达到血药浓度最大峰值 • 有效作用时间持续12h • 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性

  36. 代谢途径

  37. 临床用途 • 扩血管作用强，不抑制心脏 • 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） • 也用于重症高血压 • 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 • 可与β-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。

  38. 合成 对称结构 Hantzsch反应

  39. 同类药物 • 尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症 • 尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药

  40. 二氢吡啶类药物立体结构 • X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直 • 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳

  41. 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系

  42. 二氢吡啶类药物的研究方向 • 更高的血管选择性 • 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 • 如冠状血管，脑血管 • 减少迅速降压和交感激活的副作用 • 改善增强其抗动脉粥样硬化作用

  43. 进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 • BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 • 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力

  44. 光学异构体的作用不同 • BayK8644和PN202791 • S-体 钙通道的激活剂 • R-体 阻滞剂 • 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 • 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类

  45. 盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride 碱性的氮原子 二个烷基 手性碳原子 • 属苯烷胺类化合物 • 通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。

  46. 化学名 • α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐 α

  47. 理化性质 • 化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 • 其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%

  48. 体内代谢 • 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% • 主要代谢产物： －N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性 －O-去甲基成为无活性代谢物 －半衰期为4~8h。 • 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。

  49. 应用特点 • 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 • 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防 • 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用

  50. 二、盐酸地尔硫卓Diltiazem Hydrochloride • 苯并硫氮卓类 • 手性药物，用其顺式-（＋）异构体 • 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病

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