ETHERS DE GLYCOL

1. ETHERS DE GLYCOL Dr Emmanuelle DEVILLE Dr Olivier PALMIERI

2. Généralités • Les éthers de glycol sont des solvants organiques entrant dans la composition de nombreux produits industriels et domestiques • Il existe à ce jour plus de 80 substances dans cette catégorie et une trentaine font l’objet d’une production industrielle • On distingue deux séries d’éthers de glycol : • La série E (dérivés de l’éthylène) • R-(O-CH2-CH2)n-O-R' • La série P (dérivés du propylène) • R-[O-CH2-CH(CH3)]n-O-R'

3. Généralités • Leur mise sur le marché remonte aux années 1930 et leur usage s’est fortement développer dans les années 1960 (dérivés de la série E) • Apparition des dérivés de la série P dans les années 1980 après mise en évidence de propriétés toxiques de certains dérivés de la série E • Dans les années 1990, 70 % des éthers de glycols utilisés appartenaient à la série E. Actuellement le rapport s’est inversé.

4. Généralités • Le marché européen représente environ 400.000 tonnes par an • La demande mondiale croît de plus de 5 % par an • Cet essor industriel est lié en grande partie aux propriétés physicochimiques des éthers de glycol (ils sont présents dans tous les produits dits « à l’eau ») • En France, un salarié sur 10 est exposé à des produits susceptibles de contenir des EG. • L’exposition via les produits de consommation concerne pratiquement toute la population.

5. Généralités • Exemples d’utilisation industrielle : • Industrie automobile : cataphorèse, peintures de finition, peintres carrossiers • Industrie aéronautique et navale : peintures et antigels • Industrie du bâtiment : peintures de charpentes métalliques, peintures en bâtiment • Imprimerie : sérigraphie, offset, tampographie • Fabrication de circuits imprimés • Fabrication de matières plastiques • Industrie textile et teinturerie • Ponts et chaussées : bitumineux • Maroquinerie, chaussures • Entretien, lavage de voitures • Coiffure, parfumerie • Industries métallurgiques et mécaniques : fraisage, tournage, rabotage • Photographie

6. Propriétés physicochimiques • Les EG résultent de l’action d’un alcool sur l’oxyde d’éthylène ou sur l’oxyde de propylène • On obtient ainsi un éther monoalkylé • Parmi ces deux familles, on distingue : • Des dérivés à chaînes courtes (méthyl, éthyl, propyl, butyl éther) • Des dérivés à chaînes longues (di ou tri éthylène ou propylène glycol) • Par réaction avec un acide organique, on obtient un éther-ester (acétate d’éther de glycol) • Il existe ainsi de multiples composés aux propriétés différentes dont l’identification reste complexe du fait des différentes nomenclatures, des isomères, des synonymes, des noms commerciaux… (tableau I)

8. Propriétés physicochimiques • Principales caractéristiques • A la fois hydrophiles et lipophiles (amphiphiles) ; • Excellents co-solvants (permettent le mélange de substances initialement non miscibles) ; • Compatibles avec les hydrocarbures aromatiques, les alcools et les esters ; • Peu inflammable ; • Stables à long terme (pas d’hydrolyse) ; • Évaporation lente ; • Absence d’odeur résiduelle ; • Bonnes performances techniques (de petites quantités suffisent).

9. Toxicocinétique • Absorption importante quelle que soit la voie de pénétration • Distribution dans la plupart des tissus biologiques (y compris fœtaux) • Les fonctions esters (acétate en général) sont aisément hydrolysées et libèrent in situ les différents éthers de glycol • Dégradation enzymatique en différents métabolites responsables des manifestations toxiques • Les informations précises relatives à chaque EG restent éparses • Les données de toxicocinétiques les plus récentes concernent EGME, EGBE, DEGEE et quelques dérivés de la série P (Rapport d’expertise collective INSERM)

10. Toxicocinétique • Absorption par voie pulmonaire • Proportionnelle aux concentrations atmosphériques • Augmentée lors des efforts physiques • Plus importante quand les produits sont chauffés et lorsqu'ils sont utilisés en aérosols • Exemples de taux de pénétration : • Méthyl Glycol : 76 % • Ethyl Glycol : 63 à 71 % • Acétate d’Ethyl Glycol : 53 à 62 % • Butyl Glycol : 51 %

11. Toxicocinétique • Absorption par voie cutanée • Par contact (liquide ou vapeur) • Voie de pénétration majeure surtout pour les EG de bas poids moléculaire • Absorption facilitée sur une peau lésée, par la présence d’eau et/ou de cosolvants et en ambiance chaude • Exemples de vitesse d’absorption cutanée : • Méthyl Glycol : 2,82 mg/cm2/h • Ethyl Glycol : 0,796 mg/cm2/h • Butyl Glycol : 0,198 mg/cm2/h

12. Toxicocinétique • Absorption par voie orale • Tous les éthers de glycol pénètrent dans l’organisme par voie orale (à l’exception des PEG) • L’absorption est rapide par l’estomac et l’ensemble du tractus digestif • Le taux d’absorption est de 95 %

13. Toxicocinétique • Distribution • Distribution en quelques minutes dans tous les compartiments, quelque soit la voie d’absorption • Concentration importante dans le foie, les reins et les graisses (moelle osseuse) • Les acétates sont rapidement transformés en leurs éthers correspondant • Importantes variations interindividuelles de concentration urinaire et sanguine • Profil de distribution propre à chaque substance mal connu

14. Toxicocinétique • Métabolisation • Éthers de la série E • Métabolisation principalement hépatique • l'action des déshydrogénases conduit à la production d'aldéhyde puis d'acide alkoxy-acétique (= ou + toxique que les produits de départ). • La concentration cellulaire excessive de ces métabolites induirait leurs effets nocifs (hématotoxicité, toxicité testiculaire et fœtale chez l'animal). • Voie des cytochromes 450 à activité monooxygénase et désalkylase minoritaire.

15. Toxicocinétique • Métabolisation • Éthers de la série P (hormis le 1PG2ME) : • Métabolisme via une désalkylation par les cytochromes P450 aboutissant à la formation de CO2 d'où leur moindre toxicité. • Il existe 2 types d'isomères dans cette série :  et . • Les dérivés  testés se sont révélés moins toxiques (pas d'effet sur la reproduction, déméthylation) • L’isomère , métabolisé en acide comme les dérivés de la série E, est reprotoxique. Ce dernier n'est pas commercialisé mais peut cependant se retrouver en tant qu'impureté dans les isomères alpha.

16. Toxicocinétique • Métabolisation • Prudence avec le 2PG1ME et son acétate car il peuvent contenir comme impureté le 1PG2ME (étiquetage "toxique" si plus de 0,5 % d'impuretés), et plus généralement avec les isomères 1PG2xE synthétisés avec le produit principal 2PG1xE. • En cas de co-exposition professionnelle à l'alcool (éthanol, propanol et butanol), il existe une interférence avec les effets de certains éthers de glycol (compétition avec l'alcool déshydrogénase), ce qui limite l'apparition de métabolites.

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19. Toxicocinétique • Élimination • Variable selon les éthers de glycol et la voie d’administration • Élimination du sang assez rapide (demi vie plasmatique de l’ordre de 20 à 30 mn) • Pas d’accumulation à long terme • 80 % éliminé par la voie urinaire • Les métabolites retrouvés et dosables dans les urines sont les acides alcoxyacétiques (AAA) • Élimination par voie atmosphérique due au CO2 (PG)

20. Toxicité humaine Effets immédiats à court terme Effets à plus long terme Exposition Diminution de la fertilité chez les femmes Dermite d’irritation Risque d’avortement spontané Malformations congénitales Irritation des voies respiratoires Atteinte hématologique Infertilité masculine Ingestion Effets neurotoxiques (SPO) Dépression du SNC Acidose métabolique Néphropathie tubulaire

21. Toxicité aiguë • Dérivés de l'éthylène glycol • Les cas publiés d'intoxication aiguë aux éthers de glycol sont très peu nombreux et concernent essentiellement la série E (EGME, EGEE, EGBE) ingérés accidentellement (ou volontairement). • Dose létale estimée pour l’homme : 1,4 ml/kg

22. Toxicité aiguë • L'intoxication par l'EGME, l'EGEE et leurs acétates se traduit par : • des troubles digestifs avec apparition 8 à 18 h après ingestion de nausées, vomissements dans un contexte de faiblesse généralisée • une dépression du système nerveux central (maux de tête, confusion mentale, mouvements involontaires, perte de connaissance) • une acidose métabolique • une hypocalcémie • une atteinte tubulaire rénale avec oxaliurie • une cytolyse hépatique discrète est possible.

23. Toxicité aiguë • Dérivés du propylène glycol • Le propylène glycol est réputé peu toxique • L'ingestion de fortes doses peut être responsable d'un effet sédatif isolé. • L'inhalation pendant une heure d'un aérosol reste asymptomatique • Il n'y a pas de toxicité hématologique retrouvée.

24. Toxicité chronique • Toxicité cutanée : • Phénomènes d’irritation locale • Plusieurs cas d’hypersensibilité cutanée ont été décrits • Neurotoxicité : • Encéphalopathies et troubles mentaux organiques ont été observés chez l'homme avec le MG • Néphrotoxicité : • atteinte des cellules du tube proximal (EG/AEG)

25. Toxicité chronique • Hématotoxicité • Aucun cas d'hémolyse n'a été rapporté chez des salariés exposés de façon chronique aux éthers de glycol (caractère hémolysant en expérimentation animale) • Neutropénie et hypoplasie médullaire ont été observées chez des salariés exposés à l'EGME, l'EGEE et leurs acétates (arguments en faveur d’un mécanisme d’apoptose des cellules souches). • Un rôle leucémogène possible des éthers de glycol n'est pas confirmé par les études récentes de même que le risque de maladies de Hodgkin ou de myélome.

26. Toxicité chronique • Mutagénicité, génotoxicité et cancérogénicité expérimentale • Absence d’effet mutagène pour les deux séries de solvant sur les cellules de mammifère • Les éthers de la série E sont génotoxiques (EGME, EGEE, EGBE) • Les quelques études réalisées sur la série P iraient dans le même sens (PGME, DPGtBE, 2PG1PhE seraient génotoxiques) • L’EGBE, le PGBE sont classés en catégorie 3 par le CIRC et non classé par l’UE (potentialités cancérogènes chez l’animal jugées à ce jour non transposables chez l’homme).

27. Effets sur la reproduction • Une augmentation des fausses couches a été mise en évidence dans une entreprise de sérigraphie utilisant AEG comme solvant des encres et dans l’industrie des semi conducteurs • Atteintes du développement : différence significative entre sujets exposés et non exposés pour l’apparition de certains types de malformations : • Fentes orales • Malformations du système nerveux central • Depuis les expertises INSERM de 1999 et 2006, meilleure compréhension des mécanismes responsables des effets reprotoxiques de certains éthers de glycol (apoptose au niveau testiculaire et lors de la gestation et du développement)

28. Effets sur la reproduction • Certains éthers de glycols supposées reprotoxiques ont été « innocentés » (DEGBE et DEGEE) • Pour d’autres cette toxicité suspectée a été confirmée (DEGDME, TEGME) • L’exposition simultanée à de multiples solvants rend la causalité difficile à établir. • Enfin, l’existence d’un risque de malformations augmenté lors de l’exposition à certains éthers de glycol tératogènes chez l’animal conduit à ne pas exclure cette hypothèse dans l’espèce humaine. • Des études prospectives sont en cours.

29. Repr m : reproduction mâle Repr f : reproduction femelle Dév : développement foetal et embryonnaire Tox méd : toxicité médullaire Hémol : hémolyse Tox imm : immunotoxicité Génotox : génotoxicité Cancéro : cancérogénicité oui = existence d'études ou de données non = absence d'études ou de données

30. Traitement d’urgence • Lors de projections cutanées ou oculaires • le lavage immédiat à l'eau pendant 10 à 15 minutes est recommandé. • En cas d'inhalation • faire éloigner le sujet de la zone polluée et administrer un traitement symptomatique des troubles.

31. Traitement d’urgence • En cas d'ingestion : • lavage gastrique : à discuter au cas par cas • correction de l'acidose et de l'hypocalcémie • traitement symptomatique : • si convulsions : Valium ou Rivotril • si coma : intubation, ventilation • épuration extra rénale : pour éliminer les métabolites et corriger les troubles induits par l'acidose et les bicarbonates utilisés pour sa correction. • administration d'éthanol ou de 4-méthylpyrazole (fomépizole) afin d'inhiber l'alcool déshydrogénase et bloquer la production de métabolites.

32. Biométrologie • Évaluation de l’exposition • VLE - VME : série E (vapeurs) • VLE = 50 ppm • VME (France) MG = 5 ppm, EG = 5 ppm, BG = 25 ppm • Indices biologiques d'exposition : • Pour MG et AMG : Acide méthoxyacétique urinaire : 0,8 mg/g de créatinine (à faire le lundi matin, donne le reflet de la semaine) • Pour EG et AEG : Acide éthoxyacétique urinaire : 100 mg/g de créatinine (à faire le vendredi soir, en fin de poste) • Pour BG et ABG : Acide butoxyacétique urinaire : 60 mg/g de créatinine (fin de poste)

33. Règlementation • Première étude en 1971 montrant un effet sur la reproduction (Stenger) • Premier avis d’alerte en 1983 (Californie) • Classification CMR • La classification et l’étiquetage des substances dangereuses sont déterminés par la Directive 67/548/CEE du 27 juin 1967 • Cette Directive a été modifiée 9 fois et adaptée 29 fois au progrès technique (dernière mise à jour en 2004) • 9 éthers de glycol sont classés aujourd’hui en CMR reprotoxiques de catégorie 2 (EGEE/A, EGME/A, 1PG2ME/A, DEGDME, l’EGDME et TEGDME) • Un éther de glycol (DEGME) est classé en CMR reprotoxique de catégorie 3.

35. Règlementation • Restriction d’usage • L’arrêté du 7 août 1997 modifié, interdit la mise sur le marché et l’importation à destination du public des produits CMR de catégories 1 et 2, ainsi que les préparations en contenant 0,5 % ou plus. • Cet arrêté ne s’applique pas : • à l’usage professionnel • aux médicaments et produits cosmétiques • aux produits dérivés des huiles minérales prévus pour être utilisés comme combustibles • aux couleurs pour artistes.

36. Règlementation • Concernant médicaments et cosmétiques : • L’AFSSAPS a complété le dispositif en interdisant l’utilisation de l’EGEE/A, EGME/A dans les médicaments à usage humain (Décisions du 24 août 1999, JO du 1er Septembre 2005) • Pour les cosmétiques, des dispositions similaires concernant l’EGDME, le DEGDME et le TEGDME ont été fixées (Décision du 5 mai 2003, JO du 14 mai 2003) • Dans les médicaments, 2 éthers de glycols sont utilisés comme excipient (DEGEE) ou conservateur (EGPhE). • Dans les produits cosmétiques, 4 éthers de glycol de la série E sont potentiellement utilisés comme solvant solubilisant ou conservateur (DEGEE, EGPhE, EGBE et DEGBE).

37. Règlementation • Concernant l’usage professionnel : • L e décret n° 2001-97 du 1er février 2001, étend aux substances CMR reprotoxiques de catégorie 1 ou 2, les mêmes contraintes que celles appliquées aux substances cancérogènes : • Obligation de substitution d’un agent CMR 1 ou 2 par un produit moins dangereux, sauf impossibilité technique • Organisation d’un suivi médical renforcé et de la traçabilité des expositions • Interdiction d’exposer les femmes enceintes ou allaitantes

38. Règlementation • Evolutions • La commission de sécurité des consommateurs a rendu un avis recommandant la substitution complète des éthers de glycol de la série E par ceux de la série P • le DEGEE est en cours de discussion au niveau européen pour une éventuelle classification en CMR reprotoxique • Charte du 1/3/2004 des producteurs d’éthers de glycol : • Pas d’éthers de glycol CMR de catégorie 2 dans les produits grand public • limitation d’usage de ces éthers de glycol aux applications industrielles pour lesquelles aucun substitut n’a encore été trouvé (EGME, EGEE, EGDME et DEGDME).

39. En pratique • Pour les EG toxiques connus : • Limitation au strict nécessaire • Principe de substitution • Système clos • Limitation de l’exposition aussi basse que possible • Protection des femmes enceintes ou allaitantes • Surveillance médicale spéciale • Reconnaître les EG dans un produit • Etiquetage • Phrases de risque • Certains éthers de glycol n'ont pas encore obligation d'être signalés par cet étiquetage.

41. En pratique • Surveillance médicale : • Informer les travailleurs exposés • Voie d’absorption en milieu professionnel = voie cutanée essentiellement • Vérifier l’état cutané • Port d’EPI adaptés • La biométrologie peut être intéressante si les conditions de travail ne sont pas « optimales » • Pas de surveillance hématologique

44. Bibliographie • [1]Cicolella A. Ethers de glycol. EMC Toxicologie - Pathologie professionnelle, 2000, 16-047-D-100, 13 p. • [2]Etiemble J. Les éthers de glycol : une toxicité variable selon les composés. L’actualité chimique – nov.-déc. 2003 pp. 145-149. • [3] Laudet-hesbert A, Lefevre B, Mahieu C, Triolet J, Gornier G, Puzin M. Le point des connaissances sur les éthers de glycol. Travail et sécuritéFévrier 2002 N°615. • [4]Correa A, Gray RH, Cohen R, et al. Ethylene glycol ethers and risks of spontaneous abortion and subfertility. Am J Epidemiol 1996;143:707–17 • [5]Gallay B, Robe V. Les éthers de glycol : guide pratique. AST 67. • [6] Lessmann H, Schnuch A, Geier J, Uter W. Skin-sensitizing and irritant properties of propylene glycol. Contact Dermatitis 2005,53 pp 247–259 • [7] Cordier S, Bergeret A, Goujard J, Ha MC, Ayme S, Bianchi F, et al. Congenital malformation and maternal occupational exposure to glycol ethers. Epidemiology 1997-8(4):355-363. • [8]INSERM.Ethers de glycol, nouvelles données toxicologiques. Expertise collective, juin 2006. (www) • [9]INRS : évolution de la liste des solvants classés au niveau européen (www) ; Dossier sur les éthers de Glycol (www)