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糖尿病における脂質管理の重要性 Lipid Control Is Crucial in Patients with Diabetes

糖尿病における脂質管理の重要性 Lipid Control Is Crucial in Patients with Diabetes. Atherosclerosis Symposium in Kawagoe ～脂質異常症治療のパラダイムシフト～ 川越プリンスホテル　 5 階　 『 ティーローズ 』 2009 年 5 月 28 日（木） 19:00-21:00. 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes,

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Presentation Transcript

  1. 糖尿病における脂質管理の重要性Lipid Control Is Crucial in Patients with Diabetes Atherosclerosis Symposium in Kawagoe ～脂質異常症治療のパラダイムシフト～ 川越プリンスホテル　5階　『ティーローズ』 2009年5月28日（木）19:00-21:00 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. 21世紀の生活習慣病のマルチケア 心血管イベント リスク 高脂血症 高血圧 高血糖 内臓脂肪・インスリン抵抗性 + 過食 運動不足

  3. 21世紀の生活習慣病のマルチケア 心血管イベント リスク 高脂血症 高血圧 糖尿病 内臓脂肪・インスリン抵抗性 + 過食 運動不足

  4. 糖尿病患者が急増している 糖尿病ならびに糖尿病予備群　数（万人） 1,870万人 1,620万人 1,050万人 HbA1c 5.6-6.0% 糖尿病の可能性が 否定出来ない人 1,370万人 880万人 170万UP 680万人 200万UP 820万人 740万人 HbA1c 6.1%以上 糖尿病が強く 疑われる人 690万人 80万UP 50万UP 1997年 2002年 2006年 平成18年度国民健康･栄養調査結果の概要 平成14年度糖尿病実態調査

  5. 糖尿病患者は平均寿命が短い 日本人糖尿病の平均死亡時年齢と日本人一般の平均寿命の比較 日本人一般（男性） 糖尿病（男性） （歳） 日本人一般（女性） 糖尿病（女性） 90 平均寿命（日本人一般） 平均死亡時年齢（糖尿病） 84.6 81.9 78.8 77.6 80 75.9 13.0 73.4 13.5 9.6 9.4 13.9 70 71.6 10.3 68.4 68 66.5 64.9 63.1 60 50 1971～1980年 1981～1990年 1991～2000年 堀田 饒 ほか．糖尿病 2007;50(1):47-61より作図

  6. 糖尿病あり、なし間の 発症平均年齢の差 糖尿病は健康寿命を15年短縮させる 心筋梗塞発症率の比較 （1,000人･年） 30 男性 女性 25 糖尿病（＋） 糖尿病（－） 糖尿病（＋） 糖尿病（－） 20 15 10 5 0 20 -30 31 -40 41 -45 46 -50 51 -55 56 -60 61 -65 66 -70 71 -75 76 -80 81 -85 20 -30 31 -40 41 -45 46 -50 51 -55 56 -60 61 -65 66 -70 71 -75 76 -80 81 -85 年齢 カナダ・オンタリオ州の20歳以上の住民について、1994年から2000年の間における 心血管イベント発症状況を、糖尿病の有（n=379,003）無（n=9,018,082）別に調査した。 Booth GL. et al.: Lancet,368,29,2006.

  7. 糖尿病患者は血管障害での死亡が多い アンケート調査における日本人糖尿病の死因‐1991～2000年の10年間,18,385例での検討‐ 血糖コントロール不良群（HbA1c値8%以上）では 良好群に比べ、男性2.5歳・女性で1.6歳短命であった。 堀田 饒 ほか．糖尿病 2007;50(1):47-61より作図 0703NEGI

  8. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後２時間 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  9. 糖尿病の合併症 合併症 合併症 膵臓β細胞の疲弊 網膜症 腎症 空腹時血糖≧126mg/dl 神経障害 随時血糖≧200mg/dl 75g OGTT血糖2時間値≧200mg/dl 診断基準 (1999日本糖尿病学会)

  10. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後２時間 200mg/dl以上 放置すると合併症(網膜症) （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  11. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 100mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 150mg/dl以上 放置すると合併症

  12. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 100mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 150mg/dl以上 放置すると合併症（巨大児など） （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  13. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後２時間 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  14. 大血管障害？ 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後２時間 200mg/dl以上 ？ 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  15. 糖尿病者非心筋梗塞発症例の心筋梗塞発症 (7年)

  16. GISSI-Prevenzione Study Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione 心筋梗塞時非糖尿病者の糖尿病発症 心筋梗塞11323名 → 2139は既に糖尿病 3.2年の観察期間に12% 糖尿病発症 37例/1000例・年 一般集団：8-16例/1000例・年 33% 糖尿病・IFG110発症 123例/1000例・年 非糖尿病状態 62% 糖尿病・IFG100発症 321例/1000例・年 (年) D.Mozaffarian et al.:

  17. 糖尿病大血管障害 • 糖尿病　⇔　大血管障害　特に心筋梗塞 　　糖尿病の大血管合併症に心筋梗塞がある 　　心筋梗塞の代謝合併症に糖尿病がある • 血糖と大血管障害の関連 　　食後高血糖⇔腹腔内脂肪⇔インスリン抵抗性 • メタボ糖尿病(メタボリックシンドローム) 対策(治療介入)　⇒　メタボ健診＆保健指導の義務化 　糖尿病の１次予防＝大血管障害予防

  18. 糖尿病を治療する ⇒合併症抑制が目標 まず　血糖改善介入

  19. 1型糖尿病に対する血糖介入　DCCT/EDIC Type 1 Diabetes Diabetes Control and Complication Trial Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications

  20. -42%p=0.02 DCCT/EDIC 従来治療群 (N = 589) A1C 8.0% vs 8.2% A1C 7.4% vs 9.1% 累積心血管障害発生率 (N = 593) インスリン強化治療群 (年) N Engl J Med 2005;353:2643-53. Diabetes Control and Complication Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study

  21. 2型糖尿病に対する血糖介入　UKPDS 9 HbA1C(%) 8 インスリン グリベンクラミド 従来療法 7 クロルプロパミド 6 0 2 4 6 8 10 年 Lancet 352: 837-853, 1998 Lancet352: 854-865, 1998 ２型糖尿病では血糖管理は心筋梗塞 発症抑制に有効 N Engl J Med. 359:1577-1589, 2008

  22. ACCORD　～HbA1Cの推移～ （%） 9.0 中央値 バーは四分位範囲 8.5 8.0 7.5 通常療法 HbA1C 7.0 6.5 強化療法 6.0 0 （年） 0 1 2 3 4 5 6 観察期間 症例数 通常療法 強化療法 5,109 5,119 4,774 4,768 4,588 4,585 3,186 3,165 1,744 1,706 455 476 436 471 2型糖尿病10,251例（平均年齢62.2歳）を無作為に強化療法群（HbA1C 6.0%未満、SBP 120mmHg未満）または通常療法（HbA1C 7.0～7.9%、SBP 140mmHg）に割り付けた。なお、脂質代謝異常に関してはシンバスタチンでLDL-Cをコントロールした状態でフェノフィブラートまたはプラセボを二重盲験下で投与した。そして、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死の複合エンドポイントを主要評価項目とし、平均3.5年のフォローアップを行った。 ACCORD Study Group：N.Engl.J.Med.,358,2545,2008.

  23. ACCORD　～主要評価項目～ （%） 25 累積イベント発症率 通常療法 20 15 10 強化療法 5 0 （年） 0 1 2 3 4 5 6 観察期間 症例数 強化療法 通常療法 5,128 5,123 4,843 4,827 4,390 4,262 2,839 2,702 1,337 1,186 475 440 448 395 【主要評価項目】初発の非致死心筋梗塞または非致死脳卒中、心血管死（心筋梗塞、心不全、不整脈、侵襲的冠インターベンション、心血管以外の手術後による心血管イベント、脳卒中、症状発現24時間以内における突然の心血管疾患死または心血管疾患が推定される死亡、他の血管疾患による死亡など）の複合エンドポイント 2型糖尿病10,251例（平均年齢62.2歳）を無作為に強化療法群（HbA1C 6.0%未満、SBP 120mmHg未満）または通常療法（HbA1C 7.0～7.9%、SBP 140mmHg）に割り付けた。なお、脂質代謝異常に関してはシンバスタチンでLDL-Cをコントロールした状態でフェノフィブラートまたはプラセボを二重盲験下で投与した。そして、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死の複合エンドポイントを主要評価項目とし、平均3.5年のフォローアップを行った。 ACCORD Study Group：N.Engl.J.Med.,358,2545,2008.

  24. ADVANCE trial ～HbA1Cの推移～ （%） 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 p<0.001 通常療法 7.5 平均HbA1C 7.0 6.5 強化療法 6.0 5.5 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 （ヵ月） 観察期間 HbA1C値 通常療法 強化療法 7.32 7.01 7.30 6.93 7.29 6.70 7.29 6.53 7.31 6.50 7.33 6.52 7.29 6.53 2型糖尿病患者11,140例を通常療法群と強化療法群に無作為に割り付け、5年間（中央値）にわたり大血管症と細小血管症の発症を検討した。なお、強化療法群はグリクラジド徐放性製剤30～120mg/日に他の糖尿病治療薬を併用し、HbA1C 6.5%以下を目指す。 The ADVANCE Collaborative Group：N.Engl.J.Med.,358,2560,2008.

  25. ADVANCE trial ～大血管症＋細小血管症への影響～ （%） 25 通常療法 累積イベント発症率 20 強化療法 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 （ヵ月） 観察期間 症例数 強化療法 通常療法 5,570 5,569 5,457 5,448 5,369 5,342 5,256 5,240 5,100 5,065 4,957 4,903 4,867 4,808 4,756 4,703 4,599 4,545 4,044 3,992 1,883 1,921 447 470 2型糖尿病患者11,140例を通常療法群と強化療法群に無作為に割り付け、5年間（中央値）にわたり大血管症と細小血管症の発症を検討した。なお、強化療法群はグリクラジド徐放性製剤30～120mg/日に他の糖尿病治療薬を併用し、HbA1C 6.5%以下を目指す。 The ADVANCE Collaborative Group：N.Engl.J.Med.,358,2560,2008.

  26. VADT ～HbA1Cの推移～ （%） 10.5 10.0 9.5 * 9.0 8.4% 8.5 8.0 HbA1C 7.5 7.0 * 6.9% 6.5 6.0 通常療法 強化療法 5.5 *中央値 ～ ～ 0 登録時 1 2 3 4 5 6 （年） 観察期間 2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群（HbA1C 6.0%未満）、または通常療法（HbA1C 8.0～9.0%）に割り付けた。そして、主要心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術できない冠動脈疾患）、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。 Duckworth W et al: N Engl J Med 360:129-39, 2009

  27. VADT ～非致死性イベント～ 100 非発症率 80 60 40 通常療法 強化療法 20 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 （年） 観察期間 2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群（HbA1C 6.0%未満）、または通常療法（HbA1C 8.0～9.0%）に割り付けた。そして、主要心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術できない冠動脈疾患）、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。 Duckworth W et al: N Engl J Med 360:129-39, 2009

  28. Duckworth W et al: N Engl J Med 360:129-39, 2009

  29. VADT ～非致死性イベント～ 100 非発症率 80 60 通常療法予測値 40 通常療法 強化療法 20 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 （年） 観察期間 2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群（HbA1C 6.0%未満）、または通常療法（HbA1C 8.0～9.0%）に割り付けた。そして、主要心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術できない冠動脈疾患）、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。 Duckworth W et al: N Engl J Med 360:129-39, 2009

  30. Clinical Features after Randomization ACCORD Standard群 Intensive群 収縮期血圧(mmHg) 127±17 126±17 拡張期血圧(mmHg) 68±11 67±11 LDLコレステロール(mg/dl) 91±34 91±34 N Engl J Med 2008;358:2545-2559

  31. ADVANCE Characteristics of the Patients at Baseline and Follow-up Standard群 Intensive群 収縮期血圧(mmHg) 138±18 136±18 拡張期血圧(mmHg) 74±10 74±10 LDLコレステロール(mg/dl) 102±41 102±37 N Engl J Med358(24):2560-2572,2008

  32. VADT Characteristics of the Patients at Baseline and Follow-up Standard群 Intensive群 P value 収縮期血圧(mmHg) 125±15 127±16 0.27 拡張期血圧(mmHg) 69±10 68±10 0.20 LDLコレステロール(mg/dl) 80±31 80±33 0.98 Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

  33. 血糖介入による心血管疾患イベント抑制 -15%　有意差あり Lancet 2009; 373: 1765–72

  34. 血糖介入による脳血管疾患イベント抑制 -7%　有意差なし Lancet 2009; 373: 1765–72

  35. 糖尿病患者における平均IMT値の分布 糖尿病患者の約70%がIMT 1.1mm以上（異常値）を示す 120 n=1,105 糖尿病患者数（人） 80 40 0 0 1 2 3 正常 平均IMT（mm） （332/1,105） 糖尿病患者1,105例の頸動脈IMTを評価し、平均IMT値の分布を検討 〔小杉圭右, 他 : 医薬ジャーナル, 36（6）: 154-159, 2000〕

  36. 健常人、IGT、2型糖尿病患者の年代別頸動脈IMT健常人、IGT、2型糖尿病患者の年代別頸動脈IMT （mm） 1.5 健常人（n=55） * IGT（n=71） * * 2型糖尿病（n=211） * * * * * 1.0 頸動脈ＩＭＴ 0.5 0 30-39 40-49 50-59 60≦ （年齢） *p＜0.05： vs 健常人 〔平均±SE〕 健常人55例、2型糖尿病患者211例およびIGT 71例を対象に、それぞれの年代別頸動脈IMTを計測 〔Yamasaki Y et al：Diabetologia,38,585-591,1995〕

  37. PERISCOPE：プラーク体積率の変化 0.9 （%） p < 0.001（vs ベースライン） グリメピリド （n=181） 0.7 0.73 ピオグリタゾン （n=179） プラーク体積率の変化 0.5 p = 0.002 （グリメピリド vs ピオグリタゾン） 0.3 0.1 ピオグリタゾン グリメピリド -0.16 -0.1 p = 0.44（vs ベースライン） -0.3 2型糖尿病患者（543例）に対して、ピオグリタゾン（15～45mg/日）またはグリメピリド（1～4mg/日） のいずれかを18ヵ月間投与し、IVUSでの動脈硬化進展抑制効果を検討 〔Nissen SE,et al.:JAMA,299(13): 1561-1573, 2008. 〕

  38. 大血管障害に対しての血糖低下介入 • 血圧や脂質介入の存在下では差が出難い • 大血管介入結果判明に時間がかかる • αGI, pioglitazone, metforminとSU薬やインスリン治療に差がある可能性 • BadMetabolic Memory 血糖が悪い状態で長く放置され血管障害が進行していった。 （逆に早期介入なら血糖が悪化しても初期の介入効果が続く） • 多くのデータをメタ解析すれば心筋梗塞抑制に血糖介入効果が存在（有意差あり）

  39. UKPDS35における 心筋梗塞と細小血管障害の発生頻度 （/1000人・年） 80 ■　心筋梗塞 ●細小血管障害 60 ● 40 ■ ● ■ ■ ■ ● ■ 20 ■ ● ● 平均HbA1C値（10年） ● 0 （%） 8 9 10 11 5 6 7 UKPDS35 : BMJ,321,405,2000.

  40. 2型糖尿病患者における心血管危険因子 JDCS5年次における大血管合併症の 年齢補正危険因子 1) UKPDS23における 冠動脈疾患危険因子 2) n=113 n=280 1位 LDL-C （0.0007） LDL-C （<.0001） 2位 性別 （0.0008） HDL-C （.0001） 3位 HbA1c （0.0234） HbA1c （.0022） 4位 TG （0.0284） 収縮期血圧 （.0065） 喫煙 （0.056） 5位 〔1)曽根博仁：最新医学.2004； 59(1)：99-105.〕 〔2)Turner RC.：BMJ. 1998；316：823.〕

  41. リポ蛋白の代謝 ＜コレステロール逆転送系＞ コレステロール AⅠ 食事 肝臓 原始HDL SR-BⅠ 胆汁酸 LCAT HMG-CoA HTGL AⅠ AⅠ コレステロール HDL3 HDL2 小腸 LCAT AⅡ LDL 受容体 TG E レムナント 受容体 末梢組織 CETP カイロミクロン B-48 B-48 カイロミクロン レムナント B-100 B-100 VLDL B-100 LPL HTGL IDL LDL CⅡ CⅡ E E E ＜内因性経路＞ LPL ＜外因性経路＞ CⅡ

  42. プラーク形成のメカニズム 単球 LDL 内腔 MCP-1 接着分子 内皮細胞 マクロファージ 内膜 プラーク形成 酸化LDL スカベンジャー 受容体 泡沫細胞

  43. LDL-コレステロール ・管理目標値はLDL-C値を基準とする。 ・原則としてLDL-C値はFriedewald の式により換算したものを用いる。 ・Friedewaldの式はトリグリセリドが400mg/dl以上およびⅢ型高脂血症では使用できない。 Friedewaldの式 LDL-C＝(総コレステロール)－(HDL-C)－(トリグリセリド／５)

  44. 糖尿病における脂質代謝異常発症機序 脂肪細胞 肝臓 門脈中 FFA増加 TG合成増加 TG分解 促進 高血糖 高インスリン血症 インスリン抵抗性 血中TG増加= VLDL増加 LPL活性低下 HDL低下 LPL産生 抑制 VLDLレムナント、small dense LDL増加

  45. 糖尿病患者にみられる脂質代謝異常　メカニズム糖尿病患者にみられる脂質代謝異常　メカニズム 糖尿病・IGT インスリン抵抗性 酸化LDL 糖化LDL small dense LDL の増加 FFA増加 LPL活性の低下 VLDL合成亢進 TG分解抑制 HDL産生低下 変性LDL増加 高TG 低HDL 動脈硬化進展 〔「分子糖尿病学の進歩－基礎から臨床まで－」,金原出版,2001改変〕

  46. 高 TG（≧150mg/dL） 高 TC（≧240mg/dL） 低 HDL-C（＜40mg/dL） 2型糖尿病および耐糖能正常者における高脂血症の頻度 （％） 40 * （32.6） * （27.6） 30 高脂血症の頻度 ＊p＜0.001 vs耐糖能正常者 （23.3） （18.9） （18.9） 20 （14.3） 10 0 2型糖尿病 （682/351） 耐糖能正常者 （729/472） （男/女） 〔村勢敏郎：日本臨牀，60（増刊号8），p.145-53，2002 改変〕

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