4. SZEMINÁRIUM

1. 4. SZEMINÁRIUM AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK

2. ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS JELTOVÁBBÍTÁS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ VÁLASZ SZERZETT IMMUNITÁS TERMÉSZETES IMMUNITÁS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok

3. AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ SEJTJEINEK FELISMERŐ MŰKÖDÉSE Antigénspecifikus receptorok: B-sejt receptor (BCR) és T-sejt receptor (TCR) • a receptorok szerkezete alapjaiban megegyezik (90%), mind a B-, mind a T-sejtekre nézve • minden sejt egyedi specificitású receptort fejez ki (a 10% különbség jelenti az eltérő specificitást) • ezek a specificitásbeli különbségek az központi nyirokszervekben (csontvelő, tímusz) történő fejlődés során alakulnak ki

4. ANTIGÉN Bármilyen anyag, melyet a szerzett immunrendszer képes felismerni (BCR, TCR). Antigenitás: egy vegyület képessége arra, hogy specifikusan kötődjön egy TCR-hez, vagy BCR-hez/antitesthez A kötődés kimenetelét illetően az antigén kétféle lehet: • immunogén: a felismerést követően immunválasz alakul ki • tolerogén: a felismerést követően tolerancia alakul ki (specifikus „immun nemválaszolás”)

5. AZ IMMUNOGENITÁST BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK: • méret (minél nagyobb, annál immunogénebb) • haptének: antigének, melyek kis méretükből adódóan nem képesek önmagukban immunválaszt generálni, csak úgy, ha egy hordozó molekulához (pl. saját fehérjéhez) kötődnek • genetikai különbségek • fajok közötti (evolúciósan minél messzebb, annál kifejezettebb) • egyéni (pl. transzplantációs antigének) • életkor (fiatal: éretlen, idős: csökkenő limfocita szám) • dózis • bejutás helye (vakcináció)szubkután > intravénás > orális / intranazálisnem igaz az élő kórokozókat tartalmazó oltószerekre (pl. Sabin-csepp /polio/) • adjuvánsok (vakcináció) • növelik az antigénre adott immunválasz hatásfokát (alumínium sók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandok) • depo hatás – lassabb lebomlás  elnyújtott felvétel az APC-k által • a veleszületett immunitás aktiválása • fizikai állapot • részecske (sejt, kolloid), vagy vízoldékony • denaturált vagy natív • lebonthatóság antigén prezentáció APC-k által

6. ANTIGÉNDETERMINÁNS (EPITÓP) Az antigén azon része, mely közvetlenül kölcsönhatásba kerül a TCR vagy BCR/antitest antigénkötő részével.

7. B-SEJT EPITÓP T-SEJT EPITÓP B-sejtek ismerik fel fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott T-sejtek ismerik fel peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)

8. ANTIGÉN FELISMERÉS ≠ SEJT AKTIVÁCIÓ

9. L L L L H H H H b a jelátvitel B-SEJT BCR ÉS ANTITEST Antigén kötés szekretáltIg plazmasejtek által termelt vízoldékony molekula EFFEKTOR MOLEKULA membránkötött Ig a B-sejtek antigénspecifikus receptorának része FELISMERŐ MOLEKULA PLAZMASEJT

10. IMMUNGLOBULINOK Definíció: Glikoprotein molekulák, melyek a BCR részét képezik a B-sejtek felszínén, valamint az immunogén hatására a plazmasejtek által termelt vízoldékony molekulák (antitestek). membránkötött immunglobulin (mIg) - BCR szekretált immunglobulin (sIg) - antitest

11. AZ IMMUNGLOBULIN MOLEKULA SZERKEZETE • 2x nehézlánc (világoskék) • 2x könnyűlánc (sötétkék) • Variábilis régiók  antigénkötés • Konstans régiók diszulfid híd szénhidrát CL VL CH2 CH3 CH1 kapocs régió VH

12. CDR3 150 100 CDR2 CDR1 variábilitási index 50 FR2 FR1 FR4 FR3 0 25 75 100 50 aminosavak száma N-től C terminálisig HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK könnyűlánc CDR2 CDR3 CDR1 Epitóp CDR3 CDR1 CDR2 nehézlánc CDR = komplementaritást meghatározó régió – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek közvetlenül kapcsolódnak az epitóphoz FR = frame/váz – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek nem lépnek kölcsönhatásba az epitóppal (stabilizáló funkció)

13. ELTÉRŐ VARIÁBILIS RÉGIÓK  KÜLÖNBÖZŐ SZERKEZETŰ ANTIGÉNKÖTŐ HELY  EGYEDI SPECIFICITÁS

14. idiotípus allotípus izotípus (osztályok/alosztályok) a konstans régiók különböznek allélikus variánsok a variábilis régiók különböznek (egyéni, klónspecifikus)

15. EMBERI IMMUNGLOBULIN OSZTÁLYOK (IZOTÍPUSOK)különböző szerkezeti génszegmensek kódolják őket • IgG - gamma (γ) nehézlánc • IgM - mü (μ) nehézlánc • IgA - alfa (α) nehézlánc • IgD - delta (δ) nehézlánc • IgE - epszilon (ε) nehézlánc könnyűlánc típusok • kappa (κ) • lambda (λ)

17. papain AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA • Fab • antigén megkötése • valencia = 1 • a specificitástaVHés VLdomének határozzák meg • Fc • effektor funkciók VH VL Fc Fab

18. pepszin Fc peptidek F(ab’)2 AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA • F(ab’)2 - Bivalens!

19. AZ ANTITESTEK FELADATA • Fab rész szerepe: • az antigén megkötése • keresztkötéseket alakíthat ki az antigének között (precipitáció / agglutináció – ld. később) • neutralizáció: az antitestek képesek a patogének enzimjeihez, toxinjaihoz, vagy más virulencia faktoraihoz, mint antigénekhez kötődni, így meggátolva ezek funkcióit, és megóvva a saját sejteket a károsodástól • Fc rész szerepe: • Fc-receptorokat hordozó sejtek aktiválása: • fagocita sejtek – opszonizáltfagocitózis • NK-sejtek – antitest-függő sejtes citotoxicitás(ADCC) • a komplementrendszeraktiválása a klasszikus útvonalon keresztül

20. OPSZONIZÁCIÓ NEUTRALIZÁCIÓ

21. ADCC

22. (A) A nagy affinitású Fc-receptorok képesek megkötni a natív antitesteket is. (hízósejt) (B) A kis affinitású Fc-receptorok csak azután képesek megkötni az antitesteket, miután azok kötődtek az epitópjukhoz ( konformációváltozás)(makrofág, NK-sejt)

23. KOMPLEMENT-AKTIVÁCIÓ

24. SZÜLETÉS ELŐTT SZÜLETÉS UTÁN anyatej IgA IgM 100% (felnőtt) anyai IgG IgG IgA 0 3 6 9 1 2 3 4 5 felnőtt hónap év ELLENANYAGTERMELÉS AZ EGYEDFEJLŐDÉS SORÁN Az anyatejben található IgA áthidaló szerepű!

25. S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S s s s s s s s s s s s s s s C C C C C C C J J J J J J J C C C C C C C S S S S S S S S S S S S S S C C C C C C C C C C C C C C A pIgR és az IgA internalizációja S S S S S S S S S S S S S S C C C C C C C C C C C C C C A “poliIg receptorok” (pIgR) az epithel sejtek bazolaterális felszínén találhatóak. Az itt található IgA (és IgM) ellenanyagokat szállítják az apikális felszínre B A SZEKRETOROS IgA TRANSZPORTJA NYÁK A pIgR elhasadása teszi lehetővé az IgA leválását, ami a továbbiak során ezt a receptor darabot mint szekretoros fragmentumot hordozza Az IgA és pIgR aktív folyamat révén vezikulákban átkerül az apikális felszínre hámsejt A szubmukózaB-sejtjei dimer IgA-t termelnek

26. TCR • alfa és béta láncok könnyű- és nehézlánc helyett (a veleszületett immunitáshoz tartozó T-sejt alcsoport gamma és delta láncokból álló TCR-t fejez ki) • mindkét lánc membránkötött • monovalensantigénkötőhely • az antigén felismeréséhez szükség van az APC-kre, hogy peptidekre bontsák a (fehérje) antigént, majd MHC molekulákon keresztül prezentálják azokat a T-sejteknek • szinte kizárólag peptid antigéneket ismernek fel • nincs szekretált forma

27. ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ • a koreceptorkéntCD8 molekulát kifejező T-sejtek (citotoxikus T-sejtek) I-es típusú MHC molekulákon keresztül ismerik fel az antigént • a koreceptorkéntCD4 molekulát kifejező T-sejtek (segítő T-sejtek) II-es típusú MHC molekulákon keresztül ismerik fel az antigént • az aktivációhoz mindkét sejttípusnak szüksége van APC-kre • a T-sejtek aktivációjához vezető antigénprezentáció a perifériás nyirokszövetekben történik (pl. nyirokcsomók) • I-es típusú MHC molekulát minden magvas sejt kifejez a felszínén  a vvt-k kivételt képeznek • a professzionális antigénprezentáló sejtek I-es és II-es típusú MHC molekulákat is kifejeznek: • makrofág (veleszületett) • DC (veleszületett) • B-sejt (szerzett)

28. A T-SEJTEK MHC-N KERESZTÜLI FELISMERÉSE KÖTÖTT • egy adott TCR egy adott MHC-peptid komplexet képes felismerni • ez a TCR nem képes felismerni ezt a peptidet, amennyiben az egy másik fajta MHC molekulához kötődik • ha az MHC molekula egy másik peptidet köt, az említett TCR ezt sem képes felismerni 1. 2. 3.

29. ε δ ε γ α β ζ ζ A TCR ÉS BCR AKTIVÁCIÓJA ITAM Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif SEJT AKTIVÁCIÓ

30. SZUPERANTIGÉNEK LÁZ Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több, azonos szerkezetű TCR-hezkötődnek. A kapcsolódás független az MHC molekula peptidkötő zsebében prezentált antigéntől. Poliklonális T-sejt aktivációt váltanak ki, mely életveszélyes gyulladásos folyamatokhoz vezethet. HIPOTENZIÓ KIÜTÉS HÁMLÁS

31. szuperantigén szokványos antigén poliklonális T-sejt válasz 1:4 - 1:10 SZUPERANTIGÉNEK monoklonális/oligoklonális T-sejt válasz 1:104 - 1:105 aktiválódó T-sejtek 107 – 108 / 1011 1010 / 1011