TEMA 20

1. Módulo 4. FUNCIONES NITROGENADAS. Tema 20. AMINAS Y SALES DE DIAZONIO.- Estructura y clasificación.- Propiedades físicas.- Preparación.- Reactividad.- Basicidad. Formación de sales.- Alquilación.- Conversión en amidas.- Reacciones con ácido nitroso.- Oxidación.- Sustitución electrófila sobre aminas aromáticas.- Sales y bases de amonio cuaternario.- Eliminación de Hofmann.- Sales de diazonio.- Estructura.- Preparación.- Reacciones de desplazamiento, de reducción y de copulación.- Noción de colorantes azoicos. TEMA 20

2. TEMA 20. AMINAS Y SALES DE DIAZONIO

3. 1. Introducción Las aminas son los derivados orgánicos del amoniaco, donde uno o más grupos alquilo o arilo están unidos al átomo de nitrógeno. Como clase, las aminas comprenden algunos de los compuestos biológicos más importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los seres vivos como biorreguladores, neurotransmisores, mecanismos de defensa, etc. Debido a su alto grado de actividad biológica, muchas se utilizan como drogas y medicamentos.

4. 1. Clasificación • Se pueden clasificar en: alquilaminas (tienen el nitrógeno unido a un carbono con hibridación sp3) y arilaminas (tienen el nitrógeno unido a un carbono con hibridación sp2). • De acuerdo con el grado de sustitución del nitrógeno, se clasifican en aminas primarias, secundarias y terciarias. alquilaminas arilaminas

5. 1. Estructura El átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par de electrones no compartido. De forma que a molécula es tetraédrica ligeramente distorsionada. El par de electrones no enlazante ocupa una de las posiciones tetraédricas. El par de electrones no compartido del N es el responsable de las propiedades básicas y nucleófilas características de estos compuestos. Interconversión de las aminas Una amina con tres sustituyentes distintos no puede superponerse a su imagen especular. Pero en la mayoría de los casos no es posible la resolución de enantiómeros, ya que se interconvierten con rapidez. La interconversión se produce por lo que se denomina “inversión piramidal” del nitrógeno. Se ha demostrado que la barrera de energía a la interconversión del N es sólo de 6 kcal/mol. En cambio, las sales de amonio cuaternario con cuatro sustituyentes distintos no pueden interconvertirse y por tanto son ópticamente activas: sp2 Sales de amonio enantioméricas

6. 2. Propiedades físicas • Las aminas son muy polares. • La propiedad más característica de • las aminas es su olor a pescado • descompuesto • Las aminas primarias y secundarias • pueden formar puentes de hidrógeno • entre sí y con disolventes como el agua. • Las aminas terciarias no pueden formar • puentes de hidrógeno entre sí, • aunque forman intermoleculares con • disolventes alcohólicos y agua. • El enlace de hidrógeno originado por las aminas no es tan fuerte como el análogo de oxígeno en los alcoholes. • Las aminas primarias poseen puntos de ebullición intermedios entre los de los alcanos y los de los alcoholes de pesos moleculares comparables. • Las aminas terciarias tienen puntos de ebullición más bajos que las primarias y secundarias de pesos moleculares comparables.

7. Propiedades físicas de las aminas Ir a D-16 Tomado de: T.W.G. Solomons y C. B. Fryhle, Organic Chemistry, 8ª ed., Wiley, 2006.

8. 3. Preparación 3.1. Amonólisis de haluros de alquilo 3.2. Síntesis de Gabriel 3.3. Reducción de otros compuestos nitrogenados 3.3.1. De nitrocompuestos 3.3.2. De nitrilos, azidas y amidas 3.3.3. De iminas (aminación reductiva) 3.4. Degradación o transposición de Hofmann 3.1. Amonólisis de haluros de alquilo (o alquilación directa de NH3 y aminas) Es una reacción de sustitución nucleófila en la que el NH3 es el nucleófilo  INCONVENIENTE: Se obtienen mezclas, pues la amina primaria es mejor nucleófilo que el amoníaco y compite con éste produciendo la amina secundaria, que todavía es mejor nucleófilo…

9. 3.2. Síntesis de Gabriel (o alquilación indirecta de NH3) • Se obtienen aminas primarias con buen rendimiento. • Se usa como nucleófilo sobre el R-X una forma “protegida” del NH3: la ftalimida potásica que se prepara a partir de amoniaco y ácido ftálico. Las imidas tienen propiedades ácidas (pKa= 9) ya que la carga negativa de la base conjugada se deslocaliza sobre dos grupos carbonilo.

10. 3.3. Reducción de otros compuestos nitrogenados 3.3.1. De nitrocompuestos • Se emplea también para obtener aminas primarias. Se aplica más a las aromáticas ya que la nitración aromática es fácil. Los nitrocompuestos pueden reducirse de dos maneras: • Por hidrogenación catalítica con hidrógeno molecular con catalizadores de Ni, Pd o Pt. • Por reducción química con un metal y un ácido. El metal puede ser Sn granulado, Zn o Fe. En la solución ácida, la amina se obtiene en forma de sal, de la que se libera por adición de base. Reacción general: Ejemplo:

11. 3.3.2. De azidas, nitrilos y amidas • Esta reducción se hace con LiAlH4 o mediante hidrogenación catalítica. • La reducción de azidas y nitrilos, que a su vez se obtienen a partir de haluros de alquilo, origina aminas primarias. • La reducción de amidas, que a su vez pueden obtenerse por amonólisis de cloruros de ácido, proporciona aminas primarias, secundarias o terciarias. El diborano en THF también se utiliza como agente reductor.

12. 3.3.3. De iminas (aminación reductiva) Los aldehídos y cetonas reaccionan con amoníaco, aminas primarias y secundarias originando iminas o sales de iminio que pueden reducirse a nuevas aminas primarias, secundarias y terciarias, usando hidrogenación catalítica o LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Ejemplos:

13. 3.4. Degradación o transposición de Hofmann En presencia de una base fuerte, las amidas primarias reaccionan con Cl2 o Br2 formando aminas con un átomo de carbono menos que la amida de partida. Se usa esta reacción para sintetizar alquil y arilaminas primarias Mecanismo: Etapa 1. Desprotonación de la amida y sustitución de ese H por Br

14. Etapa 2. Desprotonación de la N-bromoamida que es más ácida que la amida, seguida de transposición de R al N deficiente, formándose un isocianato Etapa 3. El isocianato reacciona rápidamente con agua dando un ácido carbámico que se descarboxila luego formando una amina primaria. Etapa 4. La descarboxilación del ácido carbámico da una amina primaria.

15. Aminas: Basicidad y nucleofilia Una amina puede comportarse como un nucleófilo o como una base de Lewis, o debido al par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno. Estudiaremos aquí su basicidad:

16. 4. Basicidad. Formación de sales Las aminas son moderadamente básicas. Un menor valor de pKbindica una mayor basicidad.  Las alquilaminas son bases más fuertes que el amoniaco (efecto +I de los grupos alquilo). pKb 4.74 3.36 3.25 Los grupos alquilo ejercen sobre el nitrógeno en las aminas dos efectos contrapuestos: por una parte estabilizan al catión amonio por efecto inductivo +I, pero por otra desestabilizan al catión amonio al impedir una buena solvatación. Como resultado, las aminas primarias, secundarias y terciarias muestran valores semejantes de basicidad.

17.  Las arilaminas son bases mucho más débiles que el amoníaco y que las aminas alifáticas (esta disminución de la basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de los electrones de no enlace de la amina): Los sustituyentes en el anillo influyen en la basicidad de la anilina. Los sustituyentes donadores de electrones aumentan la basicidad mientras que los atractores de electrones la disminuyen.

18.  Las aminas heterocíclicas aromáticas son menos básicas que las correspondientes no aromáticas. Los efectos de hibridación son importantes en la basicidad de estas aminas. Cuanto mayor es el carácter s de un orbital mayor es la atracción que ejerce el núcleo sobre los electrones.  Las amidas son menos básicas que las aminas debido a que el par de electrones del N en las amidas se deslocaliza en el átomo de oxígeno del grupo carbonilo

19. Formación de sales Los ácidos minerales acuosos y los carboxílicos convierten las aminas en sus sales con facilidad, sales que se liberan fácilmente en medio básico:

20. 5. Alquilación Las aminas pueden reaccionar con los haluros de alquilo dando una amina superior del tipo siguiente en una reacción de sustitución nucleófila sobre el haluro de alquilo. La amina puede ser alifática o aromática, primaria, secundaria ó terciaria. En los haluros, R tiene que ser alquilo. El producto final es la sal de amonio cuaternario (metilación a fondo) 6. Conversión en amidas y sulfonamidas Las aminas primarias y secundarias reaccionan con cloruros de ácido o anhídridos de ácido para dar amidas sustituidas. La conversión de aminas aromáticas en amidas es una estrategia bastante empleada debido a que la amida es un grupo activante menos fuerte que el amino en la SAE y de esta manera puede moderarse la reactividad de la amina. La amida puede hidrolizarse de nuevo a la amina calentándola con ácido clorhídrico acuoso.

21. Formación de sulfonamidas. Prueba de Hinsberg Las amidas de los ácidos sulfónicos son las sulfonamidas. Las aminas primarias y secundarias reaccionan con cloruros de sulfonilo (cloruros de los ácidos sulfónicos) originando sulfonamidas (o sulfamidas, interés farmacológico). Amina 1º Amina 2º

22. 7. Reacciones con ácido nitroso Las reacciones de las aminas con ácido nitroso son especialmente útiles. Como el ácido nitroso es inestable, se genera in situ, mezclando nitrito sódico (NaNO2) con ácido clorhídrico diluido y frío. En una disolución ácida, el ácido nitroso se protona y a continuación pierde agua para formar el catión nitrosonio +N=O, un electrófilo débil que reacciona con anillos aromáticos muy activados. Reacción de las aminas primarias con ácido nitroso Las aminas primarias reaccionan con el ácido nitroso para formar sales de diazonio. A este procedimiento se le llama diazotación de la amina. Las sales de diazonio aromáticas tienen una gran importancia en la síntesis de compuestos aromáticos (TEMA 3) Las sales de diazonio alifáticas son inestables y se descomponen rápidamente en N2 y carbocationes.

23. Mecanismo de formación de sales de diazonio: Reacción de las aminas secundarias con ácido nitroso Las aminas secundarias reaccionan con el ácido nitroso para formar N-nitrosoaminas

24. Reacción de las aminas terciarias con ácido nitroso No reaccionan, no pueden llegar a formar la N-ntrosoamina pues no tiene ningún átomo de H sobre el nitógeno. Las aromáticas se nitrosan mediante una SAE. 8. Sustitución electrófila sobre aminas aromáticas Los grupos NH2, NHR y NR2 son activantes poderosos de la sustitución aromática electrófila y orto y para-dirigentes. Pueden nitrosarse. El principal problema de la SAE sobre una amina es la polisustitución. Una forma de moderar la reactividad de la amina es convertirla en la correspondiente amida. El grupo acetamido (NHCOCH3) es también activante y orto y para-dirigente pero menos poderoso que el amino libre. 9. Oxidación Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando están en contacto con el aire. Las aminas terciarias se oxidan, con H2O2 o ácido m-cloroperbenzoico, a óxidos de amina con buenos rendimientos.

25. 10. Eliminación de Hofmann Se emplea para la obtención de alquenos a partir de aminas y para la determinación de estructuras de aminas. Consiste en: 1. Metilación exhaustiva de la amina formando la sal de amonio cuaternario 2. Transformación en el hidróxido de la sal por tratamiento con óxido de plata. 3. Calentamiento que provoca la eliminación, resultando el alqueno menos sustituido

26. Ejemplos: . . Sólo el isómero cis es capaz de dar la eliminación Mecanismo E2

27. 11. Sales de diazonio. Preparación y reacciones Ver TEMA 3 Sólo estudiaremos aquí su uso para la: Formación de diazoderivados Los iones de arendiazonio son electrófilos débiles en reacciones SAE y reaccionan con anillos muy activados (como los derivados de anilina y del fenol). Los productos tienen la estructura ArNNAr que contiene la unión –NN azo por lo que se llaman azocompuestos y a la reacción acoplamiento diazo. Ejemplo:

28. 12. Colorantes azoicos Los azocompuestos forman un grupo de compuestos llamados colorantes azoicos que pueden actuar como tintes ya que se fijan en las fibras. En muchos casos a los anillos aromáticos se les introduce grupos polares como los sulfonatos para aumentar su solubilidad en agua. Esto permite su uso como indicadores ácido-base (naranja de metileno) ya que a distintos valores de pH las formas protonadas o desprotonadas de la molécula pueden dar lugar a diferentes colores. Ejemplos: