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Review article Noninfectious Serious Hazards of Transfusion

Review article Noninfectious Serious Hazards of Transfusion. Anesth Analg 2009;108:759-69. 지난 10 년간 , 혈액제재의 수혈과 연관된 위험에 대한 관심은 infectious disease transmission 에서 noninfectious serious hazards of transfusion(NISHOTs) 으로 바뀌고 있다 .

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Presentation Transcript

  1. Review articleNoninfectious Serious Hazards of Transfusion Anesth Analg 2009;108:759-69

  2. 지난 10년간, 혈액제재의 수혈과 연관된 위험에 대한 관심은 infectious disease transmission에서 noninfectious serious hazards of transfusion(NISHOTs)으로 바뀌고 있다. • 여러가지 알려진 infectious disease에 대한 Nucleic acid testing과 다른 정교한 screening방법의 발전 →transfusion transmitted infectious disease의 위험이 감소 →NISHOTs는 transfusion의 주된 complication

  3. Table 1. noninfectious serious hazards of transfusion(NISHOTs) • Immune mediated • Hemolytic transfusion reactions • Febrile nonhemolytic transfusion reactions • Allergic/urticarial/anaphylactic transfusion reactions • Transfusion-related acute lung injury(TRALI) • Posttransfusion purpura(PTP) • Transfusion-associated graft versus host disease(TA-GVHD) • Microchimerism • Transfusion-related immunomodulation(TRIM) • Alloimmunization

  4. Nonimmune mediated • Septic transfusion reactions • Nonimmune hemolysis • Mistransfusion • Transfusion-associated circulatory overload(TACO) • Metabolic derangements • Coagulopathic complications from massive transfusion • Complications from red cell storage lesions • Over/undertransfusion • Iorn overload

  5. 1. Hemolytic transfusion reactions • 이미 특정 antibody가 있는 환자에게 RBC제재를 수혈시 hemolytic transfusion reaction이 일어남 • Acute hemolytic transfusion reaction증상: nonspecific fever, chills,rigors, chest/back/abdominal pain, pain at the infusion site, nausea/vomiting, dyspnea, hypotension, hemoglobinuria, oliguria/anuria, diffuse bleeding • 가장 빈번히, 가장 문제가 되는 antibodies는 immunoglobulin(Ig) M 과 naturally occuring antibody (anti-A and anti-B) • 그러나 complement fixing IgG alloantibodies또한 문제가 될수 있음

  6. 1. Hemolytic transfusion reactions • Hemolytic transfusion reactions의 발생빈도 : 혈액 제재를 수혈받은 5만명중 1명 ~1만명중 1명 발생 • Immune-mediated hemolytic reaction : 수혈된 혈액제재들(RBCs,FFP, platelets)의 plasma내에 있는 RBC antibodies에 의해 발생 • nonimmune-mediated hemolytic reaction : 혈액제재가 pack으로 저장될때, 부적절하게 저장되었을때 malfunctioning blood warmers, bacterial growth, infusion of blood through small-bore IV, infusion of blood through lines containing hypotonic solutions or incompatible medications

  7. 1. Hemolytic transfusion reactions • 이러한 부작용들을 최소한으로 줄이기 위해 the AABB Standards는 0.9% sodium chloride외에는 혈액제재와 섞지 말라고 권고 • Delayed hemolytic transfusion reactions(DHTRs) :cross-match가 맞는 RBC제재를 수혈받고 3~10일후에 hemolysis가 일어나는 것 • DHTRs: recipient가 이전에 minor RBC antigen에 alloimmunized된 경우(임신이나 수혈받은 과거력) • 이러한 alloantibodies는 매우 낮은 농도로 존재하여 pretransfusion antibody screen에서 감지 할수 없음 • DHTRs을 감소시키는 방법 : 수혈 병력을 알고, 임상적으로 유의한 RBC alloantibodies가 있었던 과거력이 있는 환자에게 antigen-negative RBCs를 제공

  8. 2. Febrile nonhemolytic transfusion reactions (FNHTRs) • FNHTRs은 수혈중 또는 수혈후 체온이 발열 범위내에서 1도 이상 올라가는 것을 말함 • 보통 해열제에 의해 가려지는 경우가 많다. • 다른 증상 : chills, rigors, discomfort • FNHTRs은 RBC제재보다 platelet제재 수혈후 더 빈번 • But. leukoreduction prestorage로 빈도가 매우 줄어들고 있음 • 진단: fever의 다른 원인들(예를 들면 sepsis, hemolysis등)이 제외되었을때

  9. 3. Septic transfusion reactions • 혈액제재 수혈후 임상적으로 sepsis 생기는 빈도는 매우 드물지만, 만일 생긴다면 사망가능 • 2001년부터 2003년까지 미국에서 발표한 FDA transfusion-reported death의 14% ->bacterial contamination • RBC제재 수혈후 clinical sepsis발생 빈도 : 1/250,000 tranfusion • Most common RBC contaminant :Gram-negative bacteria(Yersinia enterocolitica) ->찬 온도에서 번식함

  10. 3. Septic transfusion reactions • Platelet수혈후 clinical sepsis발생 빈도: 1/25,000 • Platelet은 실온에서 보관되기에 bacterial contamination에 더 쉽게 노출 • Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci, diphtheroid bacilli, streptococci, and other skin flora. • ∴platelet preparation과 bacterial screening에 초점을 맞춰서 bacterial contamination과 septic transfusion reactions을 줄이기 위한 여러 방법들이 모색되고 있음

  11. 3. Septic transfusion reactions • septic transfusion reactions을 줄이기 위한 방법 :1) 한쪽 팔에서만 헌혈 2) 헌혈 하기전 blood collection site에서 culture 3) 수혈 바로 직전 transfusion center에서 bacterial detection을 위해 repeat test시행 • pathogen inactivation methodologies, such as photochemical treatment – inactivate bacteria and other pathogens – -> 최근 유럽 몇몇 나라에서 시행중임

  12. 4. Allergic reactions • 수혈후 다른 증상들 없이 두드러기와연관된 반응 : “ urticarial” • Urticarial reaction: 수혈후 1~3%에서 관찰됨 • Urticarial reactions은 이전에 감작된 recipient와 donor unit내의 soluble antigen과의 반응이라고 생각되며, 이것은 일반적으로 dose dependent • Allergic reaction:urticaria, edema, pruritis, angioedema • Major allergic reactions(anaphylactic) : hypotension, bronchospasm, stridor, GI symptoms

  13. 5. Mistransfusion • 가장 흔한 noninfectious complication : “mistransfusion” or 부적절한 환자에게 다른 혈액제재를 수혈하는 것 • Mistransfusion은 정확히 신고되지 않음 ->∵ 특별한 부작용이 없으면 이를 알아차리지 못하기 때문 • ABO incompatible transfusions : RBC transfusions의 1/38,000~1/14,000의빈도 • The United Kingdom’s(UK) SHOT(Serious Hazards of Transfusion scheme)은 이 사망가능하고 반면, 예방가능한 mistransfusion에 대해 매우 주위를 귀울여야 한다고 주장 • But, UK SHOT는 점점 “incorrect blood component transfused” event 가 줄어들고 있다고 보고

  14. 6. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) • TRALI: 수혈과 연관된 morbidity/mortality의 중요한 원인 • TRALI의정의 : National Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI)에 의하면 acute lung injury를 일으킬 만한 다른 원인이 없는 환자가 transfusion과 깊은 관계가 있는 acute lung injury가 새로이 발생했을때 • TRALI는 diuretic therapy로 호전되지 않음 • Antineutrophil antigen antibodies(anti-HNA)또는 anti-HLA antibodies(Class I or Class II)가 일차적으로 TRALI에 관여한다고 보고됨

  15. 6. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) • Multiparous female donor에서 헌혈한 많은 양의 plasma(FFP, platelet)가 함유된 혈액제재를 사용한 case들이 TRALI cases에서 가장 빈번히 연관됨 • 2006년에 UK는 SHOT가 1996년에 시작된 이래로 TRALI로 부터 가장 낮은 mortality를보고했는데 이것은 UK transfusion services가 male only plasam 를 사용한 결과임

  16. 7. transfusion-associated circulatory overload(TACO) • TACO: circulatory overload가 원인 antibody-mediated phenomenon 아님 • Transfusion시 1%정도에서 발생 • 증상: dyspnea, cough, tachycardia, hypertension, widened pulse pressure • High risk : cardiopulmonary compromise, renal failure, infant. • 진단: Brain natriuretic peptide(filling pressure가 증가함에 따라 ventricle에서 분비됨)가 도움이 됨 • 치료: diuretic therapy

  17. 8. post-transfusion purpura(PTP) • PTP는 매우 드물지만(현재까지 보고된 case 300개 미만) 수혈시 매우 위험한 complication • 원인: platelet-specific antigen에 대한 antibodies때문일것이라 생각되어짐 • Multiparous female에서 가장 흔한데, 이유는 이전 임신으로 인해 감작되었기 때문이며 PTP는 RBC, platelets, or FFP를 수혈 받고 5~10일후에 발생함 • Transfused platelets과 autologous platelets들이 파괴되고 thrombocytopenia, purpura가 발생 • 치료: 1.IV Ig 2. plasmapheresis

  18. 9. Transfusion-associated graft versus host disease (TA-GVHD) • TA-GVHD는 흔히 발생하진 않지만 매우 치명적 • Pathophysiology : immunocompetent donor T-lymphocytes가 recipient내에서 증식하고 혼합되는 것을 말하는데 특히 donor T-lymphocyte를 제거할 능력이 없는 immunocompromised host인 경우 더 특징적 • 반면, TA-GVHD는 immunocompetent recipients에서도 일어날수 있음. HLA가 donor와 거의 일치하는 경우 (“one-way” HLA match라고 불림) 이며, 이때donor cell의 HLA type은 homozygous하며, recipient 는 heterozygous 함 • 증상 : fever, rash, liver dysfunction, diarrhea, pancytopenia (수혈후 1~6주후 발생)

  19. 9. Transfusion-associated graft versus host disease (TA-GVHD) • Risk factor : intensive chemotherapy, fludarabine treatment, immunodeficiency, Hodgkin’s disease, stem cell transplant, intrauterine transfusion, erythroblastosis fetalis • Probable risk factor : other hematologic malignancies, solid tumors treated with cytotoxic drugs, premature infants • TA-GVHD는 90%이상의 mortality rate 를 보이기때문에 risk가 있는 환자의 경우 예방하는 것이 가장 중요 • Gamma-irradiation ofcellular blood products(RBCs, platelets, and granulocytes) -> donor lymphocytes를 증식하지 못하게 함으로써 TA-GVHD를 예방하는데 가장 흔히 쓰이는 방법

  20. 10. Microchimerism • Microchimerism은 recipient내에 donor lymphocytes가 소량(<5%) 존재하는 것을 말함 • Microchimerism의 원인 : transfusion, pregnancy, organ transplantation, and stem cell transplantation • Transfusion-associated microchimerism은 trauma 환자에서 가장 많이 보고되고 있다.

  21. 11. transfusion-related immunomodulation(TRIM) • RBC제재를 수혈받음으로써 immune response가 변하는 현상에 대해서는 1970년대에 처음 보고됨. 수혈받은 환자에서 renal allograft survival 이 증가된 case • 이러한 현상에서 transfused products내의 white blood cell이 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각됨 • 그러나 위의 이로운 효과와는 반대로 해로운 효과들도 제시됨. 예를 들면, cancer recurrence, perioperative infections, and mortality등 • 그러나 연구하거나 증명하기에는 여러 문제점과 한계가 있다는 단점

  22. 13. Metabolic derangements • Metabolic complications of transfusion therapy 1) citrate toxicity 2) hyperkalemia 3) hypothermia • 이러한 complication들은 large-volume infusion시에 잘 발생 • 1) citrate toxicity : anticoagulant sodium citrate가 calcium과 만나 복합체를 형성하여 결과적으로 hypocalcemia를 유발하는 것을 말함 - Citrate는 간에서 대사되는데 large-volume blood product를 받는 shock상태의 환자나 liver failure환자는 이 complication이 발생할 가능성이 크다. - 증상: tingling, shivering, light-headedness, tetany, hyperventilation, hypomagnesemia, cardiac arrhythmias

  23. 13. Metabolic derangements • 2) hyperkalemia - RBC제재를 보관시 plasma내로 potassium이 누출 - 시간이 지나면, extracellular(plasma) potassium level in RBCs unit : 약 0.05mEq/ml - 적은 양의 수혈을 받을 때에 potassium level은 큰 영향을 받지 않지만 많은 양의 RBCs제재를 빠른 속도로 주입시신생아 이거나, cardiac, hepatic, or renal dysfunction이 있는 환자의 경우 close monitoring이 필요함

  24. 13. Metabolic derangements • 3) hypothermia - 많은 양의 혈액제재 수혈시 발생할수 있는 complication - hypothermia는 hypocalcemia와 hyperkalemia로 인한 cardiac toxicity를 더 증가시켜 ventricular arrhythmia 유발가능 - Blood warmer 는 hypothermia를 예방하기에 massive transfusion시 흔히 사용됨 - 그러나 blood warmer가 제대로 작동하는지 주의깊게 살펴봐야 하는데, 만일 overheating시 RBC hemolysis를 일으켜 무서운 결과를 초래할 수 있기 때문

  25. 14. Coagulopathic complications of massive transfusion • Two blood volume 이 소실되고 RBC제재를 수혈한다면 coagulopathy 발생 • Coagulopathy : thrombocytopenia(platelet<50,000/mm3) hypofibrinogenemia(<100mg/Dl) prolonged prothrombin time & partial thromboplastin times ( PT & PTT) • Coagulopathy: dilutional & consumptive한 원인 때문 • 많은 양의 수혈로 인한 hypothermia가 clotting factor의 기능을 저하시킴 (1도 감소시 10% 감소)

  26. 14. Coagulopathic complications of massive transfusion • trauma 환자에서흔히 보이는 acidosis 가 clotting factor의 기능을 억제시킴 (VIIa, VIIa/tissue factor complex, and Xa/Va complex activity-> pH 7에서 90%감소) • 여러 연구에서 coagulopathy와 massive transfusion 의 안좋은 예후의 관계에 대해 보고하고 있음

  27. 14. Coagulopathic complications of massive transfusion • US Army, retrospectively grouping 246 patients , requiring massive transfusion(>10U RBCs) • 수혈한 Plasma대 RBC 의 비율로 3그룹으로 나뉨 • -> 빠른 plasma replacement 가 survival advantage에 어떤 영향을 주는지 알아봄 • Low plasma to RBC group(ratio 1:8) : 65% mortality • Medium plasma to RBC group(ratio 1:2.5) : 34% mortality • High plasma to RBC group (ratio 1:1.4) : 19% mortality

  28. 15. RBC storage lesions • RBC제재는 “storage lesion”이라불리는 수많은 저장과정을 거침Biochemical/metabolic,biomechanical,oxidative change등을 포함 • 1) biochemical/metabolic alteration : lactate↑, pH↓, adenosine triphophate↓, 2,3-DPG↓, glutathione↓, S-nitrosohemoglobin↓ • 2) biochemical alteration : vesiculation↑, membrane area↓, deformability↓, phosphatidyl serine exposure↑ • 3) oxidative alteration : hemoglobin oxidation, denaturation, lipid peroxidation, bioactive substance release

  29. 16. under/overtransfusion • In a prospective randomized trial the Transfusion Requirements in Critical Care Trial, ICU에 있는 838명의 critically ill adults - randomized to a liberal (trigger Hb<10g/dL ) or restrictive (trigger Hb<7g/dL )transfusion strategy • Cardiac patient 를제외하고 전체적 mortality는 restrictive arm(22 versus 28%)에서 더 낮았다. • 이것은 restrictive RBC transfusion strategy가 적어도 liberal strategy보다 효과적이라고 결론

  30. 16. under/overtransfusion • 소아환자에서 Transfusion therapy and outcome에 대한 retrospective or observational studies는 매우 드물다. • 그러나 2007년 Transfusion Requirements in the Pediatric Intensive Care Unit trial에서 637명의 ICU내 critically ill children을 대상으로 transfusion 의 liberal(trigger Hb <9.5g/dL ) or restrictive(trigger Hb <7g/dL )strategy - 각 그룹의 20%는 progressive multisystem organ dysfunction, 각그룹의 14% 사망 - 이 연구에서는 critically ill children에게 restrictive RBC transfusion strategy가 liberal strategy와 같은 정도의 결과를 보인다고 말함

  31. 16. under/overtransfusion • 여러 연구들에서 transfusion은 일반적으로 Hb >10g/dL 에서는 불필요하며, Hb <7 g/dl 에서 필요하다고 결론 • 7< Hb <10에서는 여러 요소들(individual patient factors, NISHOTs, infectious complications, blood supply issues, and other cost/benefit analyses)을 감안하여 transfusion을 결정하여야 함

  32. 17. Iron overload • Iron overload는 chronic transfusion therapy의 심각한 complication • 각각의 RBCs unit은 대략 250mg 의 iron을 함유 • 10~15unit의 RBC transfusion시 과도한 iron이 liver, heart, skin, and endocrine organ에 침착 • Iron chelation없이 계속 transfusion을 한다면 fatal liver or heart dysfunction을 유발 가능 • Iron chelation은 간단하지도 않고 값이 저렴하지도 않은데, 최근 oral iron chelator deferasirox(Exjade)가 iron chelation에 효과적

  33. Conclusions • NISHOTs의 list는 매우 길고 방대하다. • 앞으로 transfusion-related morbidity and mortality의 주된 원인은 NISHOTs가 될것이다. • 이러한 transfusion의 심각한 위험성을 이해하는 것은 매우 중요하다. 특히 transfusion은 임상의와 함께 이득과 손실을 생각하여 결정해야 한다. • 또한 NISHOTs의 pathophysiology에 대한 기본적이고 전진적인 연구가 뒷바침 되어야 할 것이다.

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