当代药物不良反应的特点与对策

1. 当代药物不良反应的特点与对策

2. 何谓药品不良反应 • 药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。 • 1999年11月25日，国家发布了《药品不良反应监测管理办法》，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Advers drug reactions)。

3. 明确ADR的责任 • 《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 • ADR≠质量事故 • ADR≠医疗事故 • ADR≠个体差异

4. 怎样实践合理用药 • 必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学 • 必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度 • 必须具有良好的医德医风 • 坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药 • 品放心工程的通知”(2003年7月16日)。

5. 一、当代ADR的特点 • 药物的ADR——全球关注的热点 • 发生率更多 • 受害人更广 • 淘汰率更高 • 机制更复杂 • 损失更严重

6. 1.ADR发生率越耒越高 • WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。

7. 来自国家ADR中心的报告 2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)报告总和的10倍。2003年1~6月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200~400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大

8. FDA不良反应报告数量 • 1990年 83310 • 1991年 83517 • 1992年 117718 • 1993年 136836 • 1994年 148597 • 1995年 154558 • 1996年 189073 • 1997年 228611 • 1998年 232470 • 1999年 258125 • 2000年 245650 • 2001年 286755 注1：1998~2001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告 注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。 注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。

9. FDA-ADR报告的来源 由表可知，报告的主体是企业

10. 耒自美国的报告 资料来源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析 J A M A 1998;279:1200~1205

11. 美国1994年统计 因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: ①心脏病 743,460例 • ②肺病 529,904例 • ③卒中 150,108例 • ④肺炎 101,077例 • ⑤意外 90,523例 • ⑥ADR 76,000例 • 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网

12. 门诊患者ADR发生率 • 背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35% • 方法：前瞻性Cohort研究(1999,11~2000,3) • 对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名>18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药 • 结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人) ,其中严重ADR24件(13%); • 改善51件(58%);可预防者20件(11%) ;不可预防者110 件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%); • 2,涉及药物：最多的是SSRI 10%,阻滞剂9%, ACEI 8%, NSAID 8% • 3,多因素分析：并用药物种数显著相关 • 结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中>1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。 • N Engl J Med 2003;348：1556~1564

13. 美国ADR的特点(1976~1995) • 发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3% • 类型: A型34%, B型66% • 患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多 • 剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2% • 报告来源: 企业为主, 其次为15天加急报告为多 • 上市时间: 以上市两年内新药发生率最高 • 致死性ADR: 447例, 占总数的8%, 25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定: 10%, 很可能: 46%, 可能: 44% • 致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997), A型9%, B型91%, 肯定23%, 很可能47%, 可能40% • 危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93% • 药物相互作用越来越多 • 根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防. Am J Health-Syst Pharm 2001;58:1317~1412

14. 美国社区家庭医疗的ADR • 调查410名用药居民，对照组（未用药）420名 • ADR发生率，新居民（第1~2个月用药者） OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月） • 主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5 • 并用药数的影响 5~6种OR为2.0，7~8种OR为2.8，>9种OR为3.3 • 预防率：据分析55%的ADR是可以预防的 Arch Intern Med 2001; 161:1629~1634

15. 非住院老人ADR越来越多 • 美国麻省总医院与Meyer’研究所 • 时间:1999.7.1~2000.6.1 • 方法: 定群方法 • 对象: 非住院老人30397例 • 结果: 共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防) • 分类: 严重578例次(38.0%可预防); • 危及生命与死亡244例次(42.2%可预防) • 原因: 处方阶段246例次(58.4%) • 用药监护256例次(60.8%) • 不遵医嘱89例次(21.1%)

16. 非住院老人ADR越来越多 • 致ADR主要药物: • 心血管药 24. 8% • 利尿药 22.1% • 非阿片镇痛药 15.4% • 降血糖药 10.9% • 抗凝药 10.2% • 结论: 非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药

17. 来自英国的报告 英国最近报告,在过去十年里, 由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。 B M J 2002;324:6

18. 来自欧盟的报告 • 据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。 • Scrip 2002;2733:2

19. 围生期严重药物不良反应 • 最近美国FDA报告1997年11月~2000年12月共收到ADR报告>50万份,其中婴儿、小儿(<2岁)ADR有7111份,共死亡769例,平均每年243例,涉及药物17种 • 有4种药物占全部ADR的38%,即帕维单抗(palivizumab)、氧化亚氮、静注吲哚美辛、西沙必利 • 其中100例(41%)死于用药的第一个月,204例(84%)死于用药的第一年 • B M J 2002; 325:1132

20. WHO公告 • “全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。 • 现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。

21. 2. 撤出市场的药品越来越多（以FDA撤出的药品为例） • ROTC总计 • 1993年 255 93 348(70) • 1994年 304 102 406(62) • 1995年 191 60 251(82) • 1996年 226 53 282(121) • 1998年 177 88 265(90) • 1999年 352 72 424(83) • 2000年 316 156 472(98) • 2001年 248 72 320(56) • 注:括弧内数字为同年批准的新药

22. 最近20年FDA从市场撤出的药品

23. 最近20年FDA从市场撤出的药品

24. 最近其他国家撤出市场的药品 • 抗精神病药 舍吲哚，13个国家1998年12月撤出（使 用29个月），主要原因：引起心律失常 和猝死。最近英国和欧共体经再评价重 新批准限制在临床研究中应用. • 抗病毒药索立夫定，日本1993年撤出（使用1个 月），主要原因是相互作用。 • 抗呕吐药瑞莫必利，13个国家于1994年撤出（使 用41个月），主要原因是引起再障。 • 免疫调节药奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个 月），主要原因是与安慰剂相比死亡率 高。 • 抗抑郁药 奈法唑酮，最近因严重肝脏毒性（全球 发生26例肝衰或死亡）已从欧洲市场撤 出，先是瑞典，后为荷兰。 • 牛源性药 生长激素、 脑活素、胰肽酶、明胶等， 主要原因是疯牛病。

25. 最近撤出市场的药品 • Janssen-cilag公司：自动撤出氟哌利多(Droperidol) • Organon公司：自动撤出溴化雷帕库铵(Rapacuronium) • 芬兰、土耳其、西班牙 撤出尼美舒利(Nimesulide) (西班牙于 1990年报告NSAIDs，对肝脏的损害比较，以DDD为准，每 百万发病率如下：萘丁美酮0.20，替洛昔康0.44，美洛昔康 2.15，尼美舒利9.37，赛来西布3.58，罗非昔布1.68) • Clin Pharmacol Therap 2002; 72: 596~597 • 美国PCG要求： 撤除来氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此药用于RA，但①排除妊娠和未避孕者②肝功不全及勿与肝毒药并用③免疫缺陷、骨髓发育不良及未控制的严重感染者禁用。 • 以4年为一时间段,FDA从市场撤出的NME速度加快,1985~1988为4.39%, 1989~ 1992为1.96%, 1993~1996为1.56%, 1997~2000 为5.34% Scrip 2002; 2744/45: 24

26. 3. FDA近年来修改说明书状况 • FDA于1980~1999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。 • 限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。 • 限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。 • 限于安全原因，剂量下调的占79%。 • 限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。 • 鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学——药效学 • FDA对新药剂量修改的速度越来越快，1995~1999（5年）与1980~1984年（5年）相比，增加了3.15倍。 • FDA从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%。 • Reaction, 2002; 920:5(2002年9月21日）

27. 2002年FDA等国要求修改说明书的药品 • 奈法唑酮 (警告:肝衰) • 氯氮平 ( 警告:心肌炎) • 奥氮平 (标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷) • 司他呋啶 (标签:运动无力) • 依诺肝素钠 (警告:心瓣膜修复者禁用) • 齐拉西酮 (标签:QTc延长者禁用） • 罗非昔布 （标签:心血管疾病慎用） • 米索前列醇 （标签:除去孕妇禁忌证） • 西罗莫司 （警告:肝动脉栓塞） • 阿司匹林 （标签:禁用于＜16岁儿童） • 赛来昔布 （标签:警惕老年人GI和肾脏反应) • 巴氯芬 （警告:禁止鞘内给药时突然停药）

28. 2002年FDA等国要求修改说明书的药品 • 丙戊酸盐 （标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症 脑 病,甚至致死） • 他莫昔芬 （警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞） • 唑尼沙胺 （标签：高热、脱水） • 丙泊酚 （标签：≤18岁者禁用） • 曲珠单抗 （标签：心脏毒） • 甲氟喹 （标签：各种精神病禁用） • 戊地昔布 （标签：严重过敏反应和皮肤反应) • 麦角胺咖 • 啡因栓 （警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周 围缺血） • 舍曲林 （标签：禁与匹莫齐特并用） • 帕珠单抗 （标签：变态反应）

29. 新药的安全性受到质疑 美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了1975~1999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。 JAMA 2002/287:2215

30. 4. 医疗差错与ADR日益增多的原因英国Audit委员会(2002年) • 医师诊治病人时间过短 • 新药的开发已扩展到更多的新领域 • 医疗的复杂性增加 • 医疗的专业性增加 • 新药越来越广泛地使用 • 原有疾病患者或老年人更易发生 • BMJ 2002; 324: 931~932

31. 我国增多的原因 • 经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本 • 开大处方，多药并用, 尤其是中药加西药 • 错误、夸大宣传，误导患者 • 中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。 • 专业知识缺乏或不懂装懂

32. 5.ADR的机制越来越复杂以药物代谢遗传多态性为例5.ADR的机制越来越复杂以药物代谢遗传多态性为例 • 药物代谢大多是先 经I 相反应 • I 相反应主要依赖细胞色素氧化酶（CYP450）等多种药酶 • 药酶受基因调控，故有变异性，基因变异在人群中超过1%者，即为基因多态性 • 目前已鉴定出哺乳动物有37个CYP450家族，88个亚家族，参与人体药物代谢的主要是CYP1、CYP2、CYP3、CYP4共约15个亚型。

33. 基因多态型的种族差异

34. N-乙酰转移酶的遗传多态性 • N-acetyltransferase 2 基因（NAT-2）是缓慢乙酰化基因 • 研究表明在224例结核患者中，171例(76.3%)为快乙酰化基因型，53例（23.7%)为慢乙酰化基因型，其中33例（14.7%)发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，odd’s比为2.87（95% CI 1.32-6.23） • 进一步研究发现NAT-2 6/6 和NAT-2 6/7的odd’s比均为4.02 • 特点：血清ALT是正常范围上限（ULN）的>3倍时，应即停药，< 3倍可继续治疗 • Hapatology 2002; 35: 883~889

35. N-乙酰转移酶的遗传多态性 • 最近发现风湿性关节炎（RA）患者中84.1%为慢乙酰化者，而健康人群为52.5% • 为此，RA患者发生ADR的危险性是健康人的约5倍

36. 药物相互作用越来越多 • 西药+西药 • 西药+中药 • 中药+中药 • 食品+药品

37. 致残的药物相互作用 • 克拉霉素+麦角胺 • 维拉帕米+普萘洛尔 • 氟尿嘧啶+左旋咪唑 • 红 霉 素 + 西咪替丁 • 美国1978~1997共发生永久性致残227例,其中药物相互作用为5例

38. 致死的药物相互作用 • 氟西汀+氯氮平 • 美贝地尔+硝苯地平 • 氟脲嘧啶+索立夫定 • 美贝地尔+美托洛尔 • 西伐他汀+吉非贝齐 • 特非那定+多种被CYP3A4代谢药物 • 阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物 • 对乙酰氨基酚+乙醇 • 庆大霉素+二性霉素 • 苯妥英+异烟肼 • 胺碘酮+造影剂 • 劳拉西泮+氯氮平 • 喷司他汀+环磷酰胺 • 匹罗齐特+克拉霉素 • 三唑仑+阿米替林 美国1976~1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死。

39. 伊曲康唑+特非那定 卡马西平+地尔硫卓 克拉霉素+麦角胺 环磷酰胺+吲哚美辛 依那普利+别嘌呤醇 洛伐他丁+吉非贝齐 氨甲喋呤+萘普生 对乙酰胺基酚+华法林 胺碘酮+地高辛 卡马西平+红霉素 西咪替丁+美沙酮 环丙沙星+茶碱 雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 环孢素+地尔硫卓 地高辛+阿普唑仑 地高辛+红霉素 美国1976~1997年共发生1520例, 其中184例为药物相互作用所致 地高辛+伊曲康唑 地高辛+喹尼丁 布洛芬+锂盐 氨甲喋呤+复方新诺明 美托洛尔+氟西汀 咪达唑仑+舒芬太尼 硝苯地平+镁 诺氟沙星+茶碱 苯妥英+胺碘酮 苯妥英+氯霉素 苯妥英+西咪替丁 普萘洛尔+氟西汀 罗红霉素+地高辛 索他洛尔+地尔硫卓 链霉素+泮库溴铵 布洛芬+芬太尼 危及生命的药物相互作用

40. 住院老人常发生的严重药物相互作用 • 时间：1994年1月1日~2000年12月31日 • 对象：≥65岁老人共909例，对照组为25807~ 51896例 • 结果：7年研究结果表明，以格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最严重 • 优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天 • 1周内并用，OR为6.6 • 2周内并用，OR为5.7 • 3周内并用，OR为4.9

41. 住院老人常发生的严重药物相互作用 • 地高辛与克拉霉素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天 • 1周内并用，OR为11.7 • 2周内并用，OR为9.2 • 3周内并用，OR为8.5 • ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天 • 1周内并用，OR为20.3 • 2周内并用，OR为24.0 • 3周内并用，OR为31.9 • JAMA 2003; 24189: 1652~1658

42. 6. ADR造成地损失越来越大 • 由于ADR的不断增加，给个人、家庭、社会及国家造成了严重的损失。 • 致残性ADR • 美国1978~1997共发生227例永久性致残，其中56%被法院终审 • 结论，需追究医师责任的病例32%、多部门责任 22%，医院责任19%，其他方面27%。 • 赔偿，陪审团裁决59%的病例需赔偿，支付2万~1.27亿美元，平均每例430万美元。 • Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 1317~1412

43. 6. ADR造成地损失越来越大 • 致死性ADR • 美国1976~1995年因药物ADR致死共447例 • 结论：法院终审追究医师责任的病例占 44% • 赔偿：陪审团裁决57%的病例需赔偿，支 付3.5万~900万美元，平均每例1,061,318美元 • Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 1317~1412

44. 6. ADR造成地损失越来越大 • 危及生命的ADR • 美国1977~1997年共发生846例，占同期不良反应报告总数的15% • 11%为肯定，63%为很可能，26%为可能 • A型反应7%，B型反应93% • 主要药物为中枢神经系统药物、抗菌药物、免疫抑制剂等 • 发生原因：50%为ADR，35%为变态反应，11%为药物相互作用，4%为处方错误 • 上述ADR中, 50%可以预防，25%可以通过临床药师工作加以防治 • 赔偿：陪审团裁决36%的病例需赔偿，支付2万~1.27亿美元，平均每例3,127,890美元 • Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 1317~1412

45. 二、 药品ADR——最新动向 • 预测可以减少的ADR； • 至今尚有争论的ADR； • 老药又发生新的ADR; • 观点发生改变的ADR； • 人们长期忽略的ADR。

46. 预测可以减少的ADR： • 例1：COX-2抑制剂 • 心血管事件：罗非昔布与萘普生相比RR为2.38(VIGOR试验、共8076例) • 1991.1-2001.6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布24132例，其它NSAIDs 151728例，年龄50-84岁。 • 结果：罗非昔布高剂量组RR为1.70 (P=0.058)，最近用药者RR为1.93 (P=0.024)；反之，剂量在≤25mg并不增加CHD的危险性， RR为1.03 (P=0.299)。 • 赛来昔布的RR为0.96，最近用药者RR为0.88。 • 其它NSAIDs不增CHD的危险性。 • Lancet 2002;360:1071-1073

47. 肾脏毒性：罗非昔布的IC值(Information Component Value)大于赛来昔布 • 类磺胺药反应：两药均有 • 胃肠道反应：FDA收到1300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例 • 生殖影响：延迟或阻止排卵 • 精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精神病事件11例；罗非昔布ADR 149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。

48. 为此，FDA要求在标签中增加禁忌证为： • 活动性胃溃疡、活动性胃肠道出血、活动性肠炎 • 明显的肝功不全或活动性肝病 • 严重肾病或恶化性肾病 • 注意事项增加： • 应用最小剂量 • 勿与同类或相似药物并用

49. COX-2抑制剂 • 最近动物试验表明，COX-2抑制剂可延迟或抑制骨折的愈合，而非选择性NASIDs则无，故建议在骨折愈合期，暂时停用此类药物或改用其他药物。 • J Bone and Mineral Research 2002; 7: 14 • 最近报告， COX-2抑制剂可增加精神异常，包括精神错乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，迄今赛来昔布已有11/291例；罗非昔布己有2/149例，值得临床警惕。 • Reaction 2002; 910: 2

50. 例2.胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病 • 第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因严重肝毒性而撤出市场，目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR，如加拿大在一年内收到罗格列酮ADR报告282份，严重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分别是肝衰、肺栓塞、心梗） • 在38例更严重的ADR者中，心血管反应20份，肝胆反应10份，血液系统反应8份 • 为此FDA要求每2个月检查肝功能一次，如肝酶增至正常值的≥3倍时，应即重新评估，若持续不降者应停药