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支气管哮喘 Bronchial asthma. 上海交通大学医学院附属仁济医院 郭 胤 仕. 定 义. 是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、 T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份( cellular elements )参与的气道慢性变应性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和 / 或清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解 。. 流行病学.
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支气管哮喘 Bronchial asthma 上海交通大学医学院附属仁济医院 郭 胤 仕
定 义 是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份(cellular elements)参与的气道慢性变应性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和/或清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。
流行病学 • 全球约有3亿患者;各国患病率1%~18%不等。欧美发达国家7%~8%。发达国家高于发展中国家,城市高于农村,男女比例基本相等,40%有家族史。一般儿童>成人,超过50%于12岁前发病。每年死亡人数约25万,医疗负担占全球1%。 • 我国患病率1%~4%,西藏最低,华南最高,儿童约4%;现病患者约2千万。
主要发病机制 • 变态反应 • 气道慢性炎症 • 神经机制 ——气道高反应性
一、变态反应 • 速发型哮喘反应 (IAR: immediate asthmatic reaction) • 迟发型哮喘反应 (LAR: late asthmatic reaction ) • 双相型哮喘反应 (DAR: diphase asthmatic reaction )
速发型哮喘反应(IAR) • 在吸入变应原的同时立即发生反应,15~30分钟达高峰,2小时后逐渐恢复正常。介导IAR的主要细胞是肥大细胞、嗜碱性粒细胞。 • 变应原→机体→APC摄取→传递信息T细胞→Th2分化→ Th2型细胞因子分泌→介导B细胞合成→特异性IgE→与效应细胞表面的IgE受体结合
速发型哮喘反应(IAR) • 变应原→再次进入机体→Ag-FcεR1-IgE→效应细胞合成并释放炎症介质→平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增加、炎性细胞浸润 介质
迟发型哮喘反应(LAR) • 约6小时左右开始,持续时间长,可达数 天,临床症状重,肺功能损害严重。 机制: • 变应原→机体→…→特异性IgE→ sIgE与FcεR2结合→产生介质→ 慢性持续性炎症反应
双相型哮喘反应(DAR) • IAR+LAR
二、气道慢性炎症 • 炎症细胞 • 炎症介质 • 细胞因子 • 炎症细胞、炎症介质、细胞因子间的相互作用
1、炎症细胞(包括一些结构细胞) • 嗜碱性粒细胞/肥大细胞 • 嗜酸性粒细胞 • T细胞(Th1/Th2; Treg) • 中性粒细胞 • 巨噬细胞 • 上皮细胞 • 内皮细胞
2、炎症介质 • 快速释放性介质:组胺、嗜酸性粒细胞 趋化因子(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子(NCF-A) • 继发产生性(缓慢释放性)介质:PGs(前列腺素)、LTs(白三烯)、PAF(血小板活化因子)、TX(血栓素)、嗜酸性粒细胞胞浆蛋白
3、细胞因子 • 内皮素1(ET-1) • 生长因子:TGF- β、bFGF • 粘附分子(adhesion molecules, AMs) • 白细胞介素:IL- 4,5,12,13 …
炎症细胞 • 嗜酸性粒细胞——是气道慢性炎症的主要作用细胞。可产生多种毒性蛋白及炎性介质: • 主要碱基蛋白MBP • 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP • 嗜酸性粒细胞过氧化酶EPO • 嗜酸性粒细胞神经毒素EDN • PAF • LTC4
炎症介质 约有50余种炎症介质参与哮喘发病,主要有: • 组胺 • ECFA(嗜酸性粒细胞趋化因子A)→嗜酸粒趋化。 • LTB4→中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、 单核细胞聚集。
细胞因子 有至少20余种细胞因子参与,主要有: • IL-4: IL-4主要由Th2细胞产生,对人B细胞、T细胞、巨噬细胞、肥大细胞和其它血液前体细胞有促进生长及分化的多向性作用,在诱导B淋巴细胞合成免疫球蛋白,尤其是IgE同型转换中起关键作用,可抑制Th1型细胞产生IFN-γ,促进IL-6、IFN-α的合成及气管内嗜酸性粒细胞、淋巴细胞的浸润,因此与支气管哮喘的发作、慢性气道炎症的产生和维持有密切关系。
IL-5 • IL-5可促进嗜酸粒细胞骨髓终末分化,通过抑制嗜酸粒细胞的凋亡延长成熟嗜酸粒细胞的生存。可上调嗜酸粒细胞对上皮细胞的粘附作用,进一步增加嗜酸粒细胞的浸润,从而增加嗜酸粒细胞的细胞毒性和炎性介质释放。已经证实糖皮质激素的重要作用之一是抑制IL-5基因表达,抑制IL-5的产生,进而抑制嗜酸粒细胞功能,控制哮喘病人的症状。
气道炎症 正常人 哮喘病人 充血 肿胀 狭窄
炎症过程 上皮脱落 粘液腺增生 粘液栓 基底膜增厚 水肿 中性粒细胞嗜酸性细胞浸润 平滑肌肥大及收缩 Barnes PJ
哮喘的本质 健康人的气道 哮喘病人的气道 肺泡隔 炎症,水肿 粘液,血浆渗出 平滑肌 平滑肌收缩 上皮脱落,受损 上皮 Barns PJ
三、神经机制 • 胆碱能神经:M1、M3功能亢进,M2功能低下。 • 肾上腺素能神经:β肾上腺素能神经受体尤其是β2受体功能低下。α受体功能增强。 • NANC(非肾上腺素能非胆碱能)神经: 舒张介质(如NO)减少,收缩介质(如P物质)增加 P物质受体功能增强、VIP(血管活性肽)受体功能不足
其它发病机制 1、遗传:多基因遗传。遗传度约70%~80%。约2/3的患者有家族史。 2、环境因素—激发因素: • 特异性和非特异性吸入物:如尘螨、花粉、动物毛屑、昆虫蛋白(蟑螂)等。 • 感染因素:如细菌、病毒、寄生虫。
食物:如鱼虾。 药物:主要有解热镇痛药(如阿司匹林)、β受体阻滞剂(如心得安)、含碘造影剂。 运动:运动性哮喘。 胃食管反流: 鼻及鼻窦病变: 心理因素: 妊娠: 其他:如气候。
气道高反应性(airway hyperresponsiveness, AHR) • 概念:气道对各种刺激出现过强或过早的收缩反应。气道炎症是AHR的重要基础。 • AHR为哮喘患者的共同病理生理特征,但AHR并非都是哮喘。 • 有家族倾向,受遗传因素的影响。 • 长期吸烟、病毒感染、COPD、吸入臭氧等。
病 理 • 大体:支气管壁增厚、粘膜肿胀充血、粘液栓形成。 • 镜下: • (1)气道上皮下肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润。 • (2)粘膜下组织水肿、纤毛上皮剥离,杯状细胞增殖,分泌物增多。 • (3)晚期:平滑肌增厚,上皮下纤维化,致气道重构。
临床表现 • 症状:反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽,常在夜间和/或清晨发作或加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 • 体征:发作时在双肺可闻及散在弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。但在轻度或非常严重的哮喘,哮鸣音可无。严重发作者可有心率增快、奇脉、矛盾呼吸运动、发绀。
实验室检查 • 血常规 一般无明显变化,合并细菌感染时可有中性粒细胞增高。
实验室检查 • 痰液检查: • 涂片可见较多嗜酸性粒细胞、尖棱结晶、粘液栓、透明哮喘珠; • ECP • ……
实验室检查 • 肺功能测定: • 呼气流速指标均下降:FEV1、FEV1/FVC%、MMER、PEF。 • 残气增加 • 舒张试验阳性:FEV1增加≥15%,且绝对增加值>200ml。 • 支气管激发试验阳性:FEV1或PEF下降≥20%。
实验室检查 • 胸部X线 • 缓解期无明显异常 • 发作期呈过度充气状态
实验室检查 • 血气分析: • 低氧血症 • PaCO2增高或降低 • 酸碱平衡失调 • 电解质紊乱
实验室检查 • 特异性变应原检测 • 皮试 • sIgE检测 • 激发试验
诊断标准 1、反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。 5、临床表现不典型者应至少具备以下一项试验阳性:
诊断标准 (续) (1)支气管激发试验或运动激发试验阳性。 (2)支气管舒张试验阳性:FEV1增加>15%,且FEV1增加绝对值>200ml。 (3)最大呼气流量(PEF)日变异率或昼夜变异率≥20%。 • 符合1-4或4、5两项者,可以诊断。
鉴别诊断 1、心源性哮喘 2、喘息性慢性支气管炎:实质是慢支合并哮喘。 3、肺癌 4、变态反应性肺浸润
分 期 • 急性发作期 Exacerbation:是指喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状突然发生,或原有症状加剧,常有呼吸困难,以呼气流量降低为特征,常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。其程度轻重不一,病情加重可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内危及生命。体检时多可在双肺闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音并伴呼气相延长,肺功能测定呈阻塞性通气功能障碍。 • 慢性持续期 Persistent:是指在相当长的一段时间内,每周均不同频度和/或不同程度地出现症状。 • 缓解期Catabasis:系指经过治疗或未经治疗,症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持4周以上。
病情评价 ——未治疗前病情严重程度的分级
Asthma Control or Uncontrol Global Initiative for Asthma
并发症 1、气胸、纵隔气肿 2、肺不张 3、慢支、肺气肿、肺心病 4、支气管扩张症 5、间质性肺炎、肺纤维化
治 疗 目 标 • 有效控制哮喘症状至最轻,乃至无任何症状,包括夜间无症状。 • 防止哮喘加重,使哮喘发作次数减至最少,甚至不发作。 • 避免所用药物的不良反应。 • 保持正常活动的能力。 • 尽可能使肺功能维持在接近正常水平。 • 防止不可逆气流受限。 • 防止哮喘死亡,降低病死率。
哮喘长期治疗 - 分级方案 四 级 适级开始治疗哮喘控制至少 3个月降级治疗 降 级 治 疗 严 重 持 续 三 级 二 级 中 度 持 续 一 级 轻 度 持 续 间 歇 发 作 Global Initiative for Asthma
Treatment Steps for Achieving Control Step 1: As-needed reliever medication Step 2: Reliever medication plus a single controller. Step 3: Reliever medication plus one or two controllers. Step 4: Reliever medication plus two or more controllers. Step 5: Reliever medication plus additional controller options.