SYPHILIS 2011

1. c S e t io n -M S T- S I D A SYPHILIS 2011 Recommandations diagnostiques et thérapeutiques Julie Timsit MST St Louis Paris

2. c S t io n -M S T- S I D A e Quelques rappels L’Epidémiologie connaitre et déclarer > 500 cas recensés en 2009 par l’INVS Surtout des hommes , surtout des homosexuels (82%), 40% séropositifs Mais évolution : de + en + d’hétéros, de femmes Transmission par contact, très contagieux La fellation au moins 50% des Syphilis primaires

3. c S t io n -M S T- S I D A e Quelques rappels La syphilis est due à Treponema pallidumsspallidum Aucun examen ne permet à ce jour de différencier les différents sous types de Treponema pallidum (95% homolologie DNA en hybridation) Treponema pallidum subsp.endemicum : bejel Treponema pallidum subsp.pertenue: pian Treponemacarateum: caraté Les Tréponèmes ne se cultivent toujours pas Les moyens diagnostiques sont la clinique, l’examen direct (fond noir, PCR à l’avenir) et la sérologie

4. c S t io n -M S T- S I D A e • Tout démarre le 1er jour du chancre qui est constant • Les phases Iaire , IIaire , et IIIaire sont définies cliniquement • Un tiers des patients infectés feront une Σ II et 10 % une Σ III cliniques • La majorité des syphilis sont donc latentes • La séparation en phase précoce (Σ I , II et latente précoce ) et tardive ( les autres ) se fait à UN ANet conditionne à la fois les indications de la PL et la durée du traitement ( 1 ou 3 BBP )‏

5. c S t io n -M S T- S I D A e Le fond Noir Reste l’examen direct de référence….. Résultat immédiat +++ Les aléas du direct nécessite un matériel sophistiqué, un prélèvement parfait, une technicienne entraînée pour une lecture immédiate Intérêt en cas de chancre +++ et de lésions secondaires érosives. Difficile à interpréter en cas delésions buccales Sensibilité = 35 à 75%, Spécificité = 100%

6. c S t io n -M S T- S I D A e Alors la PCR, l’avenir? Le génome de T.pallidum a été séquencé en 1998 La PCR T.pallidum peut être utilisée pour rechercher T. pallidum : diverses études sur lésions cutanéo muqueuses, biopsies, sang, LCR… Principaux gènes utilisés - Gène Pol A de la polymérase - Gène tp 47K d’une protéine de membrane ++

7. c S t io n -M S T- S I D A e Alors la PCR Prélèvement local simple, avec un écouvillon sec transporté à température ambiante Rentable sur les lésions primaires et secondaires érosives Mauvaise sensibilité dans le sang, le LCR, Bonne sur les prélèvements biopsiques Résultats différés ++ Permet d’étudier la R aux antibiotiques

8. c S t io n -M S T- S I D A e Les Examens sérologiques Les sérologies de la Syphilis ne sont qu’un reflet indirect de la maladie et sont d’interprétation difficile Ne différentient pas les tréponématoses entre elles Ne permettent pas de préciser l’ancienneté de la Syphilis Ils ne permettent pas de savoir si la maladie est guérie ou non

9. c S t io n -M S T- S I D A e Les Examens sérologiques En défaut toute la phase d’incubation (sujets contact) et au début de la phase primaire Performants au stade secondaire Seuls examens pour la Syphilis latente Seuls les tests non tréponémiques(VDRL, RPR) permettent de suivre l’évolutivité de l’infection et son évolution sous traitement

10. c S t io n -M S T- S I D A e Tests de diagnostic sérologique TNT Test Non Tréponémique VDRL : Veneral Disease Research Laboratory RPR : Rapid plasma reagin TPHA: Treponema pallidum Hemagglutination TPPA : Treponema pallidum Particle Agglutination FTA abs: Fluorescent Treponemal Antibody absorption EIA: Enzymo immunoassay WB : Western Blot ILA : Immunoline assay IB : Immuno Blot TPI :Treponema pallidum immobilisation (test de Nelson)‏ TT Test Tréponémique

11. c S t io n -M S T- S I D A e Les tests Tréponémiques TPHA, TPPA : Tests d’agglutination, technique manuelle, de même sensibilité (TB) TPPA plus facile à réaliser, résultats plus reproductibles FTA abs : De moins en moins utilisé Long, subjectif, cher EIA : Réalisation et lecture automatisée Très bonne sensibilité et spécificité Non quantitatifs (screening)

12. Les tests non Tréponémiques c S t io n -M S T- S I D A e VDRL,RPR : Incontournables+++ Technique manuelle, lecture subjective, non automatisables Semi quantitatifs Problème de lecture pour les taux faibles Phénomène de Zone possible Mais seuls permettent de suivre l’évolutivité de la Syphilis et son évolution sous traitement +++

13. Blot syphilis Test quantitatif identifie des Ac spécifiques, certains seraient marqueurs de stade ou d ’évolutivité Aujourd’hui ne permet ni de différencier une syphilis d’une autre tréponématose ni d’affirmer la guérison Sensibilité et spécificité en cours d’évaluation Pour l’instant : aucun intérêten routine, coûteux c S t io n -M S T- S I D A e

14. Ig M SPHA , FTA , EIA , Blot … Si positif : en faveur d’une syphilis active Mais très peu sensible donc : Aucun intérêt en routine Guère mieux dans la syphilis neurologique et dans la syphilis congénitale c S t io n -M S T- S I D A e

15. c S t io n -M S T- S I D A e La Sérologie Associe toujours Un test tréponémique : TPHA, TPPA, EIA se positivent entre 5 à 10 jours après le début du chancre, le titrage, exigé par la nomenclature, est peu utile Un test non tréponémique : VDRL, RPR se positivent vers le 8e-10e jour du chancre, les titres sont bien corrélés à l’évolutivité de la maladie, maximum 6 à 12 mois après le chancre c.a.d au cours de la Syphilis secondaire et latente précoce

16. c S t io n -M S T- S I D A e NomenclatureJO 11 octobre 2005 Dépistage : B20 2 réactions: VDRL et TPHA/EIA/FTA abs Titrage : B40 (non cumulable avec le B20) en cas de réaction positive ou dissociée, sur chaque réaction Test de confirmation des IgG : B180 par immuno-empreinte ou immuno-blot IgG En cas de sérologie positive recherche des IgM B60 Test de confirmation des IgM : B180 par immuno-empreinte ou immuno-blot IgG

17. Evolution du dépistage de la syphilis en France 2007 ( HAS) Remplacer le TPHA par un EIA, automatisable et plus fiable mais … Coût X 3, incompatible avec un B20 ( 5 euros) Et non quantitatifs c S t io n -M S T- S I D A e

18. La Syphilis primaire ou CAT devant une ulcération Syphilis primaire Herpès génital Herpes génital

19. c S t io n -M S T- S I D A e

20. c S t io n -M S T- S I D A e Etiologie des ulcérations génitales Etude de 1995-2005 N= 278 : 244 H ( 88%) et 34 F Etiologies : syphilis primaire : 98 ( 35%) ( FN+ : 39 )‏ herpès : 74 ( 27%) ( HSV2 + : 38 )‏ chancre mou : 8 ( 3%) (aujourd’hui Chlamydia L1,L2, L3) autres :12 ( 5%) aucun diagnostic : 91 ( 32%) 1 fois sur 2 le clinicien se trompe, hors herpes typique

21. c S t io n -M S T- S I D A e Recommandations diagnostiques Syphilis primaire Examen clinique Fond noir si possible, A l’avenir PCR, les indications seront à préciser Prélever pour éliminer les autres étiologies La sérologie peut être en défaut, dissociée, faiblement positive

22. Un Dogme Toute ulcération génitale (anale … buccale) doit être prélevée Est a priori une syphilis primaire et doit être traitée par une injection de BBP, quels que soient les examens complémentaires pratiqués et leurs résultats +++++ Seuleexception : l’herpès génital évident avec vésicules c S t io n -M S T- S I D A e

23. c S t io n -M S T- S I D A e Syphilis secondaire «  la grande simulatrice » 6 semaines à 6 mois après le chancre associe : Des signes généraux : fièvre, syndrome grippal Des signes cutanés : 1ère Floraison la Roséole 2ème Floraison Syphilides papuleuses visage, tronc, plis paumes et plantes Lésions muqueuses, Des manifestations viscérales : adénopathies, hépatite cytolytique ou cholestatique, ostéite, glomérulonéphrite...

24. « La grande simulatrice »

29. c S t io n -M S T- S I D A e Syphilis secondaire Vous devez ++ chercher les atteintes OPH : uvéite antérieure, kératite,uvéite postérieure, choriorétinite, névrite optique…. Neurologiques: atteinte méningée fréquente, ORL Qui ont une incidence clinique et thérapeutique ++

30. c S t io n -M S T- S I D A e Recommandations diagnostiques Syphilis secondaires Examen clinique Analyse des sérologies : TPHA et VDRL quantitatif Taux souvent élevés Attention au phénomène de zone Examen directe en cas de lésions muqueuses ou érosives Dépister la Syphilis neurologique +++ PL ou non

31. c S t io n -M S T- S I D A e Syphilis latente « la grande dissimulatrice » C’est une sérologie Syphilitique positive Sans aucun symptôme clinique Qui peut correspondre à n’importe quelle phase de la maladie: Primaire si le chancre passe inaperçu ou est transitoire post primaire secondaire asymptomatique, post secondaire….

33. c S t io n -M S T- S I D A e Syphilis latente « la grande dissimulatrice » 1) Confirmer le Diagnostic de Syphilis (analyse des sérologies, contexte….) 2) S’assurer de l’absence de signe clinique et de signe de gravité (OPH, ORL, neuro…) Examiner les patients 3) Déterminer l’ancienneté de cette Syphilis < 1 an = latente précoce > 1 an = Latente tardive Incidence thérapeutique ++++

34. c S t io n -M S T- S I D A e Syphilis précoce et VIH + : La présentation clinique est en règle régulière : plus de chancres multiples, syphilis I et II concomitantes, L’atteinte du SNC n’est pas plus fréquente Une étude très discutable: risque accru si CD4 <350/mm3 et RPR > 32 Sérologies : plus de faux VDRL, de phénomènes de zone, quelques syphilis II à sérologie négative . Evolution post-traitement du VDRL/RPR est normale +++ Rares études discordantes

35. c S t io n -M S T- S I D A e LA PL QUAND : En cas de manifestations OPH, ORL, neurologique En cas de Syphilis tertiaire active En cas de non réponse au traitement Dans les Syphilis tardives chez les VIH+ : VDRL>32 et CD4<350 COMMENT: > 10 Leucocytes/microlitre Protéinorachie > 0,5 mg/ml VDRL + dans le LCR

36. c S t io n -M S T- S I D A e Dépistage de la femme enceinte Systématique au premier trimestre Répété au troisième chez les femmes à risque Au moment de l’ accouchement Difficulté d’interprétation des cicatrices sérologiques Fréquence des faux positifs, sur TNT faire une recherche d’APL Aucun intérêt des IgM Mieux vaut traiter en cas de suspicion

37. c S t io n -M S T- S I D A e Traitement Syphilis précoce, c.a.d. primo-secondaire et syphilis latente de moins d’un an d’évolution - Extencilline 2,4 MUI IM, une seule injection, avec Xylocaïne non adrénalinée 1%, 1cc. En cas d’allergie à la pénicilline - Doxycycline: 100 mg x 2 / jour pendant 14 jours, - Pas de Ceftriaxone en cas d’allergie avérée à la péni - Faire les tests allergologiques si possible - Induction de Tolérance à la péni

38. c S t io n -M S T- S I D A e Traitement Macrolides & Azithromycine Efficaces Mais apparition assez rapide de Résistance mutation A2058G sur le gène 23S du RNA Ribosomal Non recommandés Réaction d’Herxheimer : fréquente dans la Syphilis précoce, le plus souvent sans gravité. Avertir le patient +++ et prescrire Aspirine ou Paracétamol. Dépister et traiter les partenaires +++

39. c S t io n -M S T- S I D A e Traitement Syphilis latente tardive, c.a.d sérologique > 1 an ou non datée Extencilline 2.4 MUI 3 IM à 7j d’intervalle chacune En cas d’allergie à la pénicilline - Documenter l’allergie à la péni (tests) - Induction de Tolérance à la péni de préférence - Doxycycline: 100 mg x 2 / jour pendant 28 jours (non recommandée) - Pas de Ceftriaxone en cas d’allergie avérée à la péni

40. c S t io n -M S T- S I D A e Traitement Syphilis tertiaire non neurologique Même traitement que latente tardive Prévention d’Herxheimer systématique par Prednisone les 3 premiers jours du traitement Pas de Doxycycline en cas d’allergie à la péni Désensibilisation

41. c S t io n -M S T- S I D A e Traitement Syphilis neurologique : Pénicilline : 20 millions d’unités par jour en perfusion 10 à15 jours + 1 injection d’Extencilline 2,4MUI IM finale Prévention Herxheimer par prednisone les 3 premiers jours du traitement systématique Ceftriaxone 2g/j IM ou IV, 14 jours pas mieux En cas d’allergie à la pénicilline Documenter Désensibiliser

42. c S t io n -M S T- S I D A e Traitement Patients VIH+: Même traitement, Doxycycline déconseillée (précoce?) en cas d’allergie à la péni car efficacité non documentée, préférer la désensibilisation Femme enceinte : 1 injection d’ Extencilline 2,4 MUI En cas d’allergie à la péni pas de Doxy donc désensibiliser Prévention de la réaction d’Herxheimer, paracétamol, voire prednisone 1/2mg/kg la veille et les 3 premiers jours

43. c S t io n -M S T- S I D A e Suivi sérologique des Syphilis traitées Indispensable, si possible dans le même laboratoire Sur les tests non Tréponémiques(VDRL), prélevés à J0 du traitement puis à 3, 6 et 12 mois, 24 mois dans les Syphilis tardives Diminution du titre de 2 dilutions ( titre divisé par 4 ) à 3 / 6 / 12 mois ??? Donner ses résultats au patient +++

44. c S t io n -M S T- S I D A e Suivi sérologique des Syphilis traitées Grandes variations individuelles La négativation du VDRL n’est pas constante même dans la Syphilis précoce En cas de décroissance insuffisante des taux, même divisés par 4, que faire? Si re-ascencion des titres de 2 dilutions : re traiter

45. Bibliographie • Bradley P. Stoner. CurrentContreversies in the Management of Adult Syphilis. CID 2007;44(suppl3) S130-145 • Nicola M. Zetola and Jeffrey D.Klausner. Syphilis and HIV Infection: An Update. CID 2007;44, 1222-1228 • Leah J Balak and Al. Treatment of Syphilis in HIV infectedsubjects: a systematicreview of literature. Sex.Transm.inf.2011, 9-16 • ABREGE MASSON : Les Maladies sexuellement transmissibles, sous la coordination de M.Janier

47. Une nouvelle stratégie sérologique? Sérologie avec un test tréponémique IgG automatisable, reproductible… (EIA) Réaction négative Syphilis précoce possible Répéter la sérologie Réaction positive Faire un test non Tréponémique (RPR, VDRL )sur le sérum pur et dilué au ¼ et faire un titrage précis si la réaction est positive Réaction négative Réaction positive Syphilis Faire un autre test tréponémique Réaction négative Réaction positive Cicatrice sérologique Syphilis précoce Répéter la sérologie Faux TT Faux positif du premier TT souvent transitoire Syphilis précoce D’après A.Bianchi’