SIMPOSIO I decreti attuativi della nuova normativa sulla sperimentazione clinica RUOLO E FUNZIONAMENTO DEI COMITATI ETIC

1. SIMPOSIO I decreti attuativi della nuova normativa sulla sperimentazione clinica RUOLO E FUNZIONAMENTO DEI COMITATI ETICI Mario Del Tacca Ordinario di Farmacologia Facoltà di Medicina e Chirurgia Università di Pisa Aula Magna della Facoltà di Medicina e Chirurgia, Catania, 9 Marzo 2005

2. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 giugno 2003 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali GAZZETTA UFFICIALE, Supplemento ordinario, Serie generale n. 184 del 9 agosto 2003

3. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 IN VIGORE DAL 1o GENNAIO 2004 ARTICOLO 2 a) SPERIMENTAZIONE CLINICA “Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa […] con l’obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l’efficacia […] in Italia o anche in altri Stati membri dell’Unione Europea”

4. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 2 h) PROTOCOLLO “Il documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione della sperimentazione […]”

5. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 2 m)COMITATO ETICO Organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di fornire pubblica garanzia di tutela, esprimendo un parere* sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informarei soggetti e ottenerne il “consenso informato” *Art. 7, comma 1 – “Lasperimentazione non può avere inizio in nessun sito prima dell’espressione del parere del Comitato etico” (giudizio motivato e vincolante)

6. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 • ARTICOLO 6 – Comitato etico • Il Comitato etico deveemettere il proprio parere prima dell’inizio di qualsiasi sperimentazione, tenendo in particolare considerazione: • pertinenza e rilevanza della sperimentazione e del disegno dello studio • valutazione benefici-rischi • protocollo • idoneità dello sperimentatore • dossier per lo sperimentatore • adeguatezza della struttura sanitaria • adeguatezza e completezza del testo di informazione • polizza assicurativa • compensi (sperimentatori – soggetti arruolati)

7. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 ARTICOLO 7 –Parere unico Nel caso di sperimentazioni cliniche multicentriche, il pareremotivato sulla sperimentazione viene espresso dalComitato etico “coordinatore” della sperimentazione. La sperimentazione non può avere inizio in nessun sito prima dell’espressione di detto parere Il parere positivo può essere solo accettato o rifiutato dai Comitati etici “collaboratori” In caso di parere negativo è prevista la possibilità di ripresentare la domanda allo stesso “Comitato coordinatore”, dopo le opportune modifiche al protocollo, tenendo conto delle critiche sollevate dal Comitato

8. Parere dei Comitati etici Regione Toscana Giunta Regionale – Assessore al Diritto alla Salute 8 gennaio 2004 Per una efficace e uniforme applicazione del Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003, si richiama l’attenzione sui seguenti aspetti: “ (…) in considerazione dei tempi ristretti imposti dal decreto e delle ulteriori responsabilità dei Comitatietici per la sperimentazione clinica, si invitano i Direttori Generali affinché provvedano a dotare gli stessi di una segreteria scientifica adeguata”

9. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 giugno 2003 ARTICOLO 9 –Inizio di una sperimentazione clinica Il Comitato etico approva la fase II, la fase III e la fase IV Nota all’Art. 9: per la fase I(farmaci di nuova istituzione) l’approvazione del Comitato etico è subordinata alla “dichiarazione di ammissibilità” agli studi di fase I del nuovo prodotto farmaceutico, da parte dell’Autorità competente, in questo caso l’Istituto Superiore di Sanità (30/60 giorni) (Differenza con la Direttiva Europea 2001/20, G.U. Comunità Europea 1 maggio 2001, Art. 2)

10. Ruolo dei Comitati etici • In Italianon si svolgono studi di Fase I (1.3%) a differenza di quanto accade in altri paesi europei • La Fase I è la più importante e innovativa perché orienta il destino del nuovo farmaco. Presuppone la partecipazione di varie competenze per caratterizzare farmacodinamica, farmacocinetica, farmacogenetica, metabolismo, eliminazione, risposte avverse. I risultati prodotti da questi studi sono nuovi e possono accedere a selezionate riviste scientifiche e aumentare le conoscenze sul nuovo farmaco • È opportuno sostenere le Fasi I per non perdere occasioni scientifiche e economiche rilevanti per l’Italia

11. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003 • ARTICOLO 5 –Sperimentazione clinica su adulti incapaci di dare il proprio consenso informato • La sperimentazione clinica può essere intrapresa a condizione che: • b) la persona abbia ricevuto informazioni adeguate alla sua capacità di comprendere la sperimentazione e i relativi rischi e benefici • g) il protocollo sia stato approvato da un Comitato eticocompetente nel campo della malattia in questione (o previa consulenza)

12. Ruolo dei Comitati etici CONSENSO DI ADULTI INCAPACI Implications of the EU directive on clinicals trials for emergency medicine Many trials in emergency medicine will not be possible Singer B and Müllner M, BMJ 324, 1169, 2002 Evaluation of treatments is threatened by EC directive Warlow C et al., BMJ 325, 222, 2002

13. Ruolo dei Comitati etici New European Directive on clinical trials Stocchetti N et al., Lancet 361, 1473, 2003 Stocchetti N et al., Intensive Care Med 30, 517, 2004 We believe universal application of the directive as it stands will prevent effective therapeutic research during the acute phase after brain trauma Mancano indicazioni del Ministero della Salute per approvare la sperimentazione nei pazienti critici (arresto cardiaco, infarto acuto, traumi cranici, ictus, stato epilettico) che necessitano di interventi immediati, ma allo stesso tempo sono impossibilitati a esprimere il loro consenso Possibile soluzione: dichiarazione giustificativa del medico sperimentatore che si assume la responsabilità e informa il Comitato etico

14. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 giugno 2003 Ruolo dei Comitati Etici SPERIMENTAZIONE SU VOLONTARI SANI Challenge studies of human volunteers: ethical issues T. Hope and J. McMillan Journal of Medical Ethics 30, 110, 2004 Rischio dei volontari sani, che partecipano a sperimentazioni cliniche su nuovi vaccini (esempio: antimalarici, anticolera), a contrarre infezioni Necessità di linee guida per i Comitati etici per stabilire il grado di rischio accettabile

15. Ruolo dei Comitati etici Research ethics committees and paternalism S.J.L. Edwards, S. Kirchin, R. Huxtable Journal of Medical Ethics 30, 88, 2004 • Qual’è il confine tra: • Protezioneesercitata dai Comitati etici sul rischio di un trattamento sperimentale • Paternalismo:rifiuto del Comitato di autorizzare una ricerca clinica rischiosa per i pazienti che siano in grado di decidere liberamente se partecipare

16. Ruolo dei Comitati etici S.J.L. Edwards et al., Journal of Medical Ethics 30, 88, 2004 • La riflessione è stimolata dalla morte di due pazienti volontari sottoposti a sperimentazione clinica: • Ellen Roche, volontario sano in una sperimentazione con esametonio + metacolina per indurre broncospasmo senza impiego di broncodilatatori • (British Medical Journal 322, 1565, 2001) • Jesse Gelsinger, affetto da un grave disordine metabolico ereditario, volontario in uno studio di terapia genica (inizio della Fase 1 senza benefici attesi) • (British Medical Journal 320, 602, 2000) • “The first responsibility of ethics committee is to ensure that the expected harm associated with participation is reasonable”

17. Ruolo dei Comitati etici INTEGRITA’ DELLA RICERCA Institutional ethics review of clinical study agreements (contract study) G. DuVal, Journal of Medical Ethics 30, 30, 2004 E’ stata condotta un’indagine alla Duke University su 108 Facoltà Mediche coinvolte in sperimentazioni cliniche finanziate dalle industrie farmaceutiche, biotecnologiche, e altre agenzie La ricerca ha dimostrato che solo raramente i Comitati etici istituzionali hanno garantito l’indipendenza del disegno, della raccolta e analisi dei risultati, della loro interpretazione e pubblicazione

18. Ruolo dei Comitati etici G. DuVal, Journal of Medical Ethics 30, 30, 2004 I Comitati etici devono avere la competenza e la responsabilità di proteggere i soggetti sperimentali e garantire l’integrità della ricerca Nel settembre 2001 i membri dell’“International Committee of Medical Journal Editors” hanno firmato un documento che condanna i contratti di ricerca che limitano l’indipendenza degli sperimentatori

19. DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 giugno 2003 Ruolo dei Comitati etici SPERIMENTAZIONE FARMACOGENETICA New European guidelines for the use of stored human biological materials in biomedical research C. Trouet, Journal of Medical Ethics 30, 99, 2004 Lo sviluppo di ricerche cliniche farmacogenetiche e biotecnologiche impone ai Comitati etici regole severe per autorizzare l’uso di campioni genetici: garantire i pazienti e impedire la commercializzazione dei risultati Particolare attenzione deve essere dedicata alla conservazione dei campioni di DNA, all’informazione dei pazienti ealla garanzia dell’anonimato e della esplicita accettazione

20. Ruolo dei Comitati etici • STUDI OSSERVAZIONALI • Il Decreto Legislativo n. 211/2003 riguarda esclusivamente la sperimentazione clinica dei farmaci, pertanto non si applica alla sperimentazione non interventistica (studi epidemiologici e osservazionali) per la quale restano in vigore le procedure previste dall’attuale normativa (Circolare ministeriale n. 6 del 2 settembre 2002) • La Regione Toscana ha emanato (febbraio 2004) una “direttiva in materia di autorizzazione e procedure di valutazione degli studi osservazionali”, allo scopo di frenare la proliferazione di studi osservazionali “mascherati”

21. Ruolo dei Comitati etici STUDI SPONTANEI - Direttiva Europea 2001/20 (G.U. Commissione Europea 1.5.2001) Pag. 2, punto 14: “Le sperimentazioni cliniche non commerciali eseguite dai ricercatori senza la partecipazione dell’industria farmaceutica possono essere di grande utilità per i pazienti interessati. E’ pertanto opportuno che la Direttiva tenga conto delle specificità delle sperimentazioni”

22. DECRETO ATTUATIVO 17 DICEMBRE 2004: STUDI NO PROFIT Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medi-cinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA Serie generale, n. 43 del 22 febbraio 2005

24. DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 ALLEGATO 1 A: Tipologia di sperimentazione Ruolo dei Comitati etici Studi No-Profit • Sperimentazioni cliniche finalizzate a interesse pubblico • Miglioramento dell’uso terapeutico dei farmaci • Associazioni di farmaci più efficaci • Evidente beneficio dei pazienti • Rapporto costo efficacia favorevole

25. DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 ALLEGATO 1 A: Tipologia di sperimentazione Ruolo dei Comitati etici Studi No-Profit • Sperimentazioni cliniche: obiettivo di un reale miglioramento della pratica clinica: • Rilevanza del protocollo • Particolarità della patologia • Tipologia del trattamento

26. DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 ALLEGATO 1 B: Requisiti Ruolo dei Comitati etici Studi No-Profit Verifiche necessarie da parte dei Comitati etici per la connotazione di uno studio finalizzato al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell’assistenza sanitaria e non finalizzato a scopi commerciali relativi ai medicinali sperimentati

27. CONCLUSIONI (1) • Il Decreto Legislativo 211 indica nel Comitato etico l’organismo centrale che garantisce gli aspetti scientifici e etici della sperimentazione farmacologica in tutte le fasi dello sviluppo clinico dei farmaci • In particolare il Comitato etico coordinatoreesamina, corregge e approva il protocollo sperimentale dopo un’adeguata indagine istruttoria assicurando l’osservanza di tempi brevi: parere unico nazionale, 30 giorni di tempo • I Comitati etici sono consapevoli dell’importanza e delle sfide che il nuovo Decreto Legislativo apre nella competizione europea per l’avanzamento della ricerca clinica internazionale

28. CONCLUSIONI (2) • Il nuovo decreto attuativo sugli studi no profit apre una nuova occasione per la qualità della ricerca terapeutica e il miglioramento dell’assistenza • E’ fortemente atteso il decreto attuativo sui Comitati etici più volte dato come imminente • E’ opportuno preparare linee guida su alcuni punti cruciali per la qualità della ricerca clinica: • consenso dei pazienti incapaci • sperimentazioni cliniche di Fase I • studi di farmacogenomica e farmacogenetica • Studi osservazionali

29. B. Strozzi, Benedizione di Giacobbe