RUOLO DEI GANGLI DELLA BASE NEL MOVIMENTO

1. RUOLO DEI GANGLI DELLA BASE NEL MOVIMENTO IMPLICAZIONI FISIOLOGICHE PATOLOGICHE E RIABILITATIVE Anna Negrotti

3. Da: Alexander GE, DeLong MR, Strick PL Ann Rev Neurosci 1986; 9: 357-81

4. MODELLO CLASSICO DI FUNZIONE DEI GANGLI DELLA BASE

5. Da: Obeso JA et al News Physiol Sci 2002; 17: 51-55

6. Problemi con il modello classico di funzione dei gangli della base • Nello stato normale: dati neuroanatomici • Nello stato parkinsoniano: dati sperimentali e clinici • Nello stato discinetico: dati sperimentali e clinici

7. ORGANIZZAZIONE DEI GANGLI DELLA BASE:IMPORTANZA DELLA COLLATERALIZZAZIONE ASSONALE • L’alto grado di collateralizzazione consente ai neuroni striatali di inviare copie efferenti della stessa informazione a tutti i targets striatali ed i recettori D1 e D2 co-localizzano su tutti i neuroni striatali • Il GPe non è da ritenersi un semplice nucleo di relay maunastruttura integrativa, perché proietta a tutti i gangli della base, inclusi striato e GPi/SNr (costituisce parte di una nuova via indiretta disinaptica: Str-GPe-GPi/SNr, la cui attivazione può rinforzare gli effetti della via indiretta trisinaptica postulata: Str-GPe-STN-GPi/SNr) • Il STNnon è un’entità monolitica, essendo costituito da molti sottotipi di neuroni di proiezione che arborizzano diffusamente, anche entro lo striato ed il GPe, con cui il STN è reciprocamente connesso • Le branche assonali principali dei neuroni del GPidiscendono nel tronco cerebrale, ma emettono collaterali finemente ramificate ascendenti ai nuclei talamici VA/VL: l’informazione neurale decorre più rapidamente lungo le fibre pallido-tegmentali spesse e poco collateralizzate, che lungo le sottili ed arborizzate fibre pallido-talamiche • Il sistema nigro-striatale è costituito da 2 tipi differenti di fibre che originano dalla SNc: il tipo I emette poche collaterali e ramifica in un settore specifico dello striato; Il tipo II arborizza diffusamente entro il STN, GPe, GPi e SNr

8. Anatomia del nucleo tegmentale peduncolo-pontino • E’ suddiviso in due popolazioni neuronali eterogenee sia morfologicamente sia neurochimicamente • I neuroni del PPNc (pars compacta) sono localizzati entro la metà caudale del nucleo, raggruppati lungo il margine dorsolaterale del peduncolo cerebellare sup: nell’uomooltre il 90% sono colinergici (Ch5) • I neuroni del PPNd (pars dissipatus) sono distribuitidiffusamente entro il peduncolo cerebellare sup, dal livello mediomesencefalico a mediopontino: nell’ uomo il 25-75% sono colinergici ed il rimanente sono glutamatergici

9. Principali afferenze del PPN del primate dai gangli della base e dalle strutture correlate

10. Principali efferenze del PPN del primate ai gangli della base ed alle strutture correlate

11. Proprietà elettrofisiologiche dei neuroni del PPN • Neuroni tipo I:hanno unpattern bursting (fasico) evocato da corrente depolarizzante o da esaurimento di corrente iperpolarizzante; morfologicamente sono piccoli-medi, di forma fusata o triangolare con 3-5 dendriti primari, sono probabilmente glutamatergici • Neuroni tipo II:hanno un pattern non-bursting(tonico) con ampie post-iperpolarizzazioni in risposta a corrente depolarizzante; morfologicamente sono medi-grandi, di forma poligonale con 5-7 dendriti primari, circa il 50% sono colinergici • Neuroni tipo III: hannocaratteristiche sia del tipo I sia del tipo II

12. FUNZIONI DEL PPN • Funzione regolatoria del ciclo sonno-veglia (generazione e mantenimento dei ritmi corticali rapidi connessi con la veglia ed il sonno REM) • Controllo della locomozione e del tono muscolare posturale (costituisce la parte centrale della “regione locomotoria mesencefalica”) • Coinvolgimento in processi psicologici e comportamentali (attenzione, ricompensa, motivazione ed apprendimento)

13. ATTIVITA’ DEL PPN DURANTE LA LOCOMOZIONE • Le cellule on/off che costituiscono sottotipi dei neuroni di tipo II colinergici (non-bursting) potrebbero modulare la durata dello stepping (avrebbero un ruolo primario nel mantenimento della marcia) • Le cellule bursters che rappresentano i neuroni di tipo I non colinergici (bursting) potrebbero modulare la frequenza (e possibilmente l’inizio) dello stepping (avrebbero un ruolo primario nell’avvio della marcia)

14. PPN, ricompensa e motivazione • I neuroni colinergici del PPN possono indurre una forma di facilitazione non specifica di comportamenti associati alla probabilità di ricompensa (interfaccia tra i sistemi motivazionali limbici e l’apparato motorio del tronco) • Il PPN in toto può agire da interfaccia tra le efferenze motorie dei gangli della base che sono dirette ai neuroni del PPNdnon colinergici e gli impulsi incentivanti-motivazionali dalle strutture limbiche, determinandol’attivazione indotta dalla motivazione di generatori di patterns motori nel ponte, bulbo e midollo spinale questi fattori incentivo-motivazionalied affettivi possono influenzare la funzione motoria (come nella cinesia paradossa)

16. IL PPN E LA MALATTIA DI PARKINSON • La degenerazioneo la disfunzione del PPN potrebbe contribuire alla fisiopatologia dei disturbi locomotori eposturali della MP • E’ suggerito un rapporto tra perdita dei neuroni colinergici del PPNc e severità dei sintomi nella MP • Studi neuropatologici hanno mostrato che circa il 50% dei neuroni colinergici del PPNc degenerano nella MP • E’ stato ipotizzato un ruolo del PPN nella degenerazionedella SNc, mediato dall’effetto eccitotossico di afferenze glutamatergiche • Il modello di MP predice che l’inibizione GABAergica del talamo e del PPN dal GPi (e forse dalla SNr) è aumentata • Studi sperimentali di lesione del PPN causano uno stato parkinsoniano: la chirurgia del PPN ha valore terapeutico?

17. MALATTIA DI PARKINSONDATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO • Il modello classico suggerisce che l’iperattività del STN sia causata dalla ipoattività del GPe • Studi biochimici di ibridizzazione in situ suggeriscono che l’attività metabolica del GPe, includendo sia l’attività GABAergica (misurata dall’espressione GAD mRNA) sia l’attività mitocondriale cellulare (misurata dall’espressione CO-I mRNA) non risulta diminuita nel parkinsonismo sperimentale • Studi elettrofisiologici hanno mostrato nelle scimmie parkinsoniane una ridotta frequenza di scarica del GPe, ma con pattern di attività alterato con attività bursting, indicativa di un influsso eccitatorio maggiore del normale • Studi metabolici hanno riportato un aumento dell’ uptake di 2-DG (che è correlato con l’attività sinaptica afferente) nel GPe di scimmie intossicate con MPTP, che potrebbe derivare dalla sommazione dell’attività aumentata sia delle fibre inibitorie striatali sia delle fibre eccitatorie subtalamiche

18. MALATTIA DI PARKINSONDATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO • Le discrepanze tra le previsioni del modello ed i risultati sperimentali potrebbero essere spiegate dall’esistenza di connessioni reciproche tra GPe e STN: infatti il GPe riceve una doppia innervazione costituita da afferenze dal STN che sono altamente ramificate disposte in una densa rete attorno ad un alto numero di dendriti e soma ed afferenze striatali che stabiliscono sinapsi con il segmento prossimale degli assoni. Questa organizzazione anatomica suggerisce che nello stato parkinsoniano il STN possa esercitare un effetto eccitatorio uniforme e diffuso sul GPe, che aumenterebbe la sua attività metabolica cellulare, lo striato invece uneffetto inibitorio più potente su singoli neuroni del GPe, influenzandone l’eccitabilità di membrana e causando una riduzione della loro frequenza di scarica

19. MALATTIA DI PARKINSONDATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO • Ulteriori evidenze sperimentali (Hassani et al.1996; Blanchet et al. 1994) suggeriscono che l’iperattività del STN potrebbe dipendere dall’influenza di strutture differenti dal GPe • Il STN riceve afferenze eccitatorie dalla corteccia sensori-motoria, dal complesso CM/Pf del talamo, dal PPN • Neuroni DAergici della SNc proiettano al STN, che co-localizza recettori D1 e D2: è anche ipotizzabile che l’attività del STN sia influenzata dalla perdita di un effetto modulatorio diretto della dopamina • Nella fisiopatologia dello stato parkinsoniano il ruolo della via indiretta appare così ridimensionato, il ruolo della via diretta invece è meno studiato (la ipoattività prevista dal modello non è stata confermata da misure elettrofisiologiche o metaboliche)

20. Rivalutazione della anatomia funzionale dei gangli della base • Nello schema lo striato ed il STN sono ritenuti entrambi strutture afferenti che trasmettono input corticali agli stessi targets: GPe e GPi/SNr e le strutture efferenti (GPi/SNr) ricevono input antagonistici da entrambe le strutture afferenti ed un potente input inibitorio dal GPe • Tutte le strutture nello schema sono modulate dalle proiezioni DAergiche della SNc

21. MALATTIA DI PARKINSONDATI CLINICI CONTRO IL MODELLO • Il modello non fornisce una interpretazione convicente dei meccanismi fisiopatologici che sottendono la varietà di segni motori tipici della Malattia di Parkinson (acinesia/bradicinesia, rigidità), semplicemente come risultato di un incremento della attività dei neuroni efferenti dei gangli della base. Ancora più complessa è la interpretazione del tremore: perché il tremore non compare in tutti i pazienti ? Perché terapie mediche e chirurgiche influenzano differenzialmente il tremore e gli altri segni motori? Come la deficienza di dopamina induce un’attività oscillatoria nei gangli della base? • Il beneficio clinico della chirurgia non è omogeneo (migliorano alcuni segni motori, ma alcune caratteristiche possono peggiorare) • Il beneficio clinico della chirurgia dipende dalla topografia della lesione (lesioni rostrali del GPi hanno effetto discinetico, lesioni caudali effetto anti-tremore) • Il paradosso della chirurgia nella Malattia di Parkinson è rappresentato dall’osservazione che la talamotomia (o la pallidotomia) non peggiorano il movimento?

22. Problemi con il modello classico di funzione dei gangli della base nello stato discinetico • Il modello predice che le discinesie risultino da una riduzione della scarica neuronale del GPi/SNr, secondaria ad un’aumentata attività del GPe e ad un’eccessiva inibizione del STN • L’analisi del rapporto della frequenza di scarica GPe/GPi evidenzia che nello stato parkinsoniano il rapporto è inferiore al normale (<0.75), nella corea-ballismo da lesione del STN è ulteriormente ridotto (0.4-0.6), nelle discinesia L-dopa indotta è superiore al normale (>1.5) • Tuttavia, alcuni studi sperimentali e clinici suggeriscono che le discinesienon sono attribuibiliesclusivamente ad un’attività aumentata del GPe o ad un’attività ridotta del GPi/SNr: l’argomento più forte contro l’ipotesidell’ipoattività del GPi come meccanismo fisiopatologico primario della discinesia è il risultato che la pallidotomia, che per definizione è la riduzione estrema della scarica neuronale del GPe, abolisce anziché indurre le discinesie

23. Reinterpretazione del meccanismo delle discinesie • Nasce il nuovo concetto che lo stato discinetico sia causato da patterns di scarica alterati, piuttosto che semplicemente da una riduzione nella frequenza di scarica dei neuroni efferenti dei gangli della base • Il pattern di scarica neuronale include, oltre alla frequenza di scarica, un numero di fattori aggiuntivi costituiti dal grado e dalla durata dell’attività bursting, dalla durata delle pause interpotenziali, dal grado di sincronizzazione neuronale spazio-temporale • Il beneficio clinico associato alla pallidotomia deriva dall’ interruzione di un pattern di scarica alterato, piuttosto che dalla variazione nella frequenza di scarica di per sé nel GPi

24. MINKJW Arch Neurol 2003;60:1365-68

25. COREA/BALLISMO • Descritti come movimenti involontari distali o prossimali rapidi, a scatto, che fluiscono da un segmento corporeo all’altro in modo caotico (random) • Una riduzione dell’attività tonica del GPi non può costituire il solo meccanismo fisiopatologico • IPOTESI: un’attività fasica anomala bursting del GPi potrebbe disinibire ed inibire alternativamente il circuito motorio talamocorticale intermittentementeo una riduzione parziale dell’attività tonica del GPi potrebbe depolarizzare sottosoglia il talamo, così che minime fluttuazioni random in afferenze diverse indurrebbero i neuroni talamici a scariche burst random (pattern temporale random)

26. DISTONIA • Descritta come spasmi muscolari involontari che causano posture anomale di differenti segmenti del corpo, caratterizzati da una cocontrazione anomala di muscoli agonisti ed antagonisti. Durante il movimento volontario le contrazioni involontarie coinvolgono anche muscoli normalmente non attivi nel compito motorio (“overflow” o diffusione) • IPOTESI: soppressione incompleta di patterns motori interferenti, per un’insufficiente inibizione periferica dei generatori di patterns motori desiderati (da attività anomala della via indiretta striato-pallidale) ed espansione del “centro” facilitatorio (da attività aumentata della via diretta striato-pallidale), con contrazione “overflow” dei muscoli adiacenti

27. TICS • Descritti come movimenti involontari ripetitivi, stereotipati (che tendono a mutare nel tipo e nella sede anatomica solo dopo lunghi periodi di tempo) (diversamente dai movimenti coreici che variano nella sede da un movimento all’altro) • IPOTESI: l’attività anomala di una popolazione focale di neuroni striatali causerebbe, a differenti tempi, foci multipli di inibizione nel GPi: così i movimenti volontari potrebbero essere facilitati normalmente, ma associati anche ad una facilitazione indesiderata di altri patterns motori risultanti nei tics • I foci di facilitazione resterebbero gli stessi per periodi temporali lunghi (settimane/anni)(pattern stereotipato) (nella corea invece i foci cambierebbero su una scala di tempo dell’ordine di centinaia di millisecondi)

28. MODELLO RIVEDUTO DI FUNZIONE DEI GANGLI DELLA BASE • I gangli della base “motori” non solo sono disposti in circuiti paralleli, ma anche ciascuna area corticale (area 4, area 6, SMA e DLPFC) è organizzata somatotopicamente: questa segregazione anatomica ha un significato fisiologico (alterazioni specifiche nei patterns di scarica di questi differenti subcircuitimotori potrebbero sottendere la varietà di manifestazioni motorie della Malattia di Parkinson) • I circuiti motori dei gangli della base devono essere ritenuti una rete complessa formata daloopsmotori paralleli cortico-gangli della base-corticali che inviano segnali feedforward positiviper la preparazione ed esecuzione del movimento e da circuiti interni che svolgono principalmente una funzione stabilizzatrice feedback

29. Subcircuiti differenziali per i segni motori della Malattia di Parkinson identificati con studi di neuroimmagini funzionali • L’acinesia definita sia come difficoltà ad iniziare i movimenti (soprattutto i movimenti generati internamente ed i movimenti sequenziali) sia come povertà di movimento è caratteizzata da una ipoattivazione della SMA, secondaria ad un’insufficiente facilitazione talamo-corticale, talora associata ad una concomitante iperattivazione della corteccia motoria e premotoria laterale come meccanismo compensatorio • La bradicinesia definitacome rallentamento del movimento secondario a una riduzione dello scaling dell’ampiezza e della velocità dell’arto è caratterizzata da una ipoattivazione della corteccia sensorimotoria controlaterale, corteccia premotoria dorsale bilaterale, cervelletto ipsilaterale, con iperattivazione di corteccia pre-SMA e cortecce parietale e premotoria ventrale • Il tremore a riposo e posturale non è correlato a pattern specifici di deficienza di dopamina (nei modelli di tremore sono implicati circuiti cerebellari o del tronco ed un recente studio clinico PET ha riscontrato una riduzione dei recettori 5HT1 del nucleo del rafe che correlava con i punteggi per il tremore)

30. LOOPS CORTICO-GANGLI DELLA BASE-CORTICALI • Le proiezioni glutamatergiche cortico-striatali attivano i neuroni medio spinosi nella via diretta ed indiretta e così inducono inibizione ed eccitazione dei nuclei efferenti GPi/SNr, con rispettiva facilitazione o inibizione del movimento (nelle scimmie è stato dimostrato il ruolo preminente della via diretta nella performance di movimenti manuali ed oculomotori complessi) • Le proiezioni cortico-subtalamiche sono neuroni monosinaptici a conduzione rapida che sono attivati con le proiezioni cortico-spinali durante il movimento

31. CIRCUITI INTERNI DEI GANGLI DELLA BASE • Sono loop chiusi apparentemente disposti a modulare l’eccitabilità degli stessi gangli della base. Sono stati identificati 4 circuiti: 1) CM/Pf-striato-GPi-Cm/Pf che è un loop a feedback positivo 2) CM/Pf-STN-GPi-Cm/Pf che è un loop a feedback negativo 3) STN-GPe-STN che è un circuito eccitatorio-inibitorio con funzioni autostabilizzanti 4) GPe-STN-GPi considerato un loop aperto interconnesso, con cui il STN esercita effetti dualistici sul GPi: un effetto eccitatorio monosinaptico ed un effetto inibitorio polisinaptico mediato dal GPe che proietta al GPi

33. UNA VISIONE MODERNA DEI GANGLI DELLA BASE • I gangli della base non possono più essere considerati come un semplice sistema unidirezionale che trasferisce le informazioni basate unicamente sul codice della frequenza di scarica neuronale, ma attualmente devonoessere ritenuticome una serie di sistemi di proiezione paralleli e somatotopicamente segregati ma altamente collateralizzati, con caratteristiche operative che simulano unsistema dinamico non lineare • E’ ipotizzato che il sistema DAergico tonico ed i circuiti interni dei gangli della base siano deputati a mantenere la stabilità della rete di controllo motorio. Una deplezione di dopamina destabilizza questa rete e porta ad un aumento della sincronizzazione neuronale e della attività oscillatoria in molti subcircuiti dei gangli della base • Le lesioni chirurgiche del STN o GPi riportano un certo livello di equilibrio, eliminando le principali fonti di instabilità nella rete. L’interruzione di tali circuiti non è associata a deficit motori conclamati, per l’ organizzazione diffusa e non seriale del sistema motorio-gangli della base, ma può causare deficit motori sotto speciali circostanze

34. EVOLUZIONE DELLA MP IN SEI STADI NEUROPATOLOGICI (BRAAK H, et al. 2004)