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Elizabeth Shen , Robert Pizsczek , Brianne Dziadul , Balaji Narasimhan

Separação de Microfases em Copolímeros Bioerodíveis para Libertação de Fármacos. Elizabeth Shen , Robert Pizsczek , Brianne Dziadul , Balaji Narasimhan. Angela Pisco Nuno Santos Teresa Cardoso 55748 55746 55758 Biomateriais II 28 de Outubro de 2008. LIBERTAÇÃO DE FÁRMACOS.

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Elizabeth Shen , Robert Pizsczek , Brianne Dziadul , Balaji Narasimhan

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Presentation Transcript

  1. Separação de MicrofasesemCopolímerosBioerodíveisparaLibertação de Fármacos Elizabeth Shen, Robert Pizsczek, Brianne Dziadul, BalajiNarasimhan Angela PiscoNuno Santos Teresa Cardoso 55748 55746 55758 Biomateriais II 28 de Outubrode 2008

  2. LIBERTAÇÃO DE FÁRMACOS • Possibilidade de aplicar em órgãos específicos uma quantidade específica de fármaco durante um determinado tempo. • A quantidade de fármaco depende principal e significativamente apenas do processo de erosão da superfície do polímero. • Uso terapêutico. • Tempo de libertação: entre semanas a anos.

  3. POLÍMERO CPP:SA • Polímero mais utilizado em estudos humanos: • 1,3-bis-p-carboxyphenoxy propane-co-sebacic anhydride – (20:80 CPP:SA) — ou derivados. • Os polianidridos são constituídos por monómeros diácidos carboxílicos ligados por uma ligação anidridica. • A degradação destas ligações é efectuado por hidrólise em ambiente de água.

  4. LIBERTAÇÃO vs EROSÃO Retirado de [xxx].

  5. OBJECTIVOS • Hipótese: • Co-monómeros sujeitam-se a separação de micro-fasedependendo da sua hidrofobicidade e composição. • Os compostos integrados separam-se termodinamicamente dentro do polímero. • Como demonstrar: • Relatórios anteriores que corroborem a hipótese. • Caracterização térmica, morfológica e micro estrutural do CPH:SA.

  6. POLÍMERO: CPH:SA • SA: Ácido Sebácico • CPH: 1,6-bis-(p-carboxifenoxi)hexano Clorofórmio Anidrido Acético em excesso Etilo anidrido purificação refluxo secagem agitação SA SA filtração 50ºC Éter de petróleo Ácido Acético Éter de etilo seco Anidrido Acético em excesso lavagem filtração evaporação refluxo CPH CPH filtração evaporação purificação Clorofórmio

  7. CPH:SA • Composição Molar: • 0:100, 20:80, 50:50 e 80:20 de CPH:SA. • Efectuado por policondensação dos prepolímerosacetilados. • Introdução do fármaco: • Caracterização do CPH:SA: • Peso Molecular e sua distribuição: Cromatografia de exclusão molecular. • Propriedades térmicas e caracterização morfológica. • Caracterização micro estrutural. CPH:SA Brilliantblue p-nitroanilino

  8. CPH:SA • Cromatografia de exclusão molecular: • Passagem da amostra segundo uma coluna com um meio poroso. • As partículas de menor dimensão são retidas no meio. • Microscopia de força atómica (AFM): • A passagem da sonda na superfície da amostra varia a sua posição segundo z. • O transdutor converte a força da sonda em energia eléctrica analisada pelo computador.

  9. CPH:SA • Calorimetria exploratória diferencial (DSC): • Constituído por uma amostra e substância de referência. • A variação da temperatura do polímero é acompanhado pela substância de referência. • As diferentes variações ocorrem em pontos de transição de fase. • Difracção de raio-X (WAXD): • Teoria baseada na lei de Bragg. • Utilizado para determinar a estrutura das partículas poliméricas.

  10. FUNDAMENTOS TEÓRICOS(1) Massasmolares e Índice de polidespersão

  11. FUNDAMENTOS TEÓRICOS(2) Grau de Cristalinidade • Fracção de cristalinidade (elevadaordem tri-dimensional) naamostra de polímero • Pode ser calculadautilizando • Difracção de Raios-X • área sob ospicoscristalinos (Ac) divididapelaárea total sob o padrão de difracção (At) • Difracção de Raios-X e CalorimetriaDiferencial • Calcula-se relativamenteaograu de cristalinidade dos homopolímeros

  12. FUNDAMENTOS TEÓRICOS(3) Espessuralamelar do cristal • Equação de Thomson-Gibbs Energialivredasuperfície lateral porunidade de área dos enrolamentosdacadeia • H obtidodirectamente de dados de calorimetriadiferencial • e=70 erg/cm3 Calor de fusãoporunidade de volume dos cristais Temperatura de fusão de um cirstal de espessura L Temperatura de fusão de equilibrio de um cristal de espessurainfinita

  13. FUNDAMENTOS TEÓRICOS(4) Espessuralamelar do cristal Equação de Thomson-Gibbs • Mandelkernet al (Macromolecules, 1994) • Lu et al (Macromolecules, 1994) • Mallapragada (J. PolymSci: Part B: Polym Phys, 1996)

  14. FUNDAMENTOS TEÓRICOS(5) Espessuralamelar do cristal • Têmpera do polímeroaumenta a mobilidadedacadeia, permitindoque as lamelas se rearragem e cresçam Tm 92.5º • Fig. ??. Representação gráfica de Tm vs Tc para o poli(SA).

  15. FUNDAMENTOS TEÓRICOS(6) InteracçõesFármaco-Polímero • Aointroduzir-se um fármaco no polímero, ocorre o fenómeno de depressãocrioscópica Constante dos gases perfeitos Temperatura de fusãoinicial Temperatura de fusãodamistura Volume molar daunidade de repetição do polímero Fracçãovolúmica do fármaco Parâmetro de interacçãopolímero-fármaco  = B / T Volume molar de fármaco

  16. RESULTADOS E DISCUSSÃO (1) Propriedades das PolianidridasSintetizadas

  17. RESULTADOS E DISCUSSÃO (2) Cristalinidade e PropriedadesTérmicas • À medidaque a fracção de CPH aumenta, ospicos de difracçãodeixam de estarbemdefinidos, confluindopara um únicopico largo FRACÇÃO DE CRISTALINIDADE DIMINUI poly(SA) CPH:SA 20:80 CPH:SA 50:50 CPH:SA 80:20 • Fig. ??. Padrões de difracção de raios-X

  18. RESULTADOS E DISCUSSÃO (3) Cristalinidade e PropriedadesTérmicas O calor de fusãodiminui à medidaque o conteúdoem CPH aumenta Temperaturas de fusãorelativamentebaixas Reduz a probabilidade de desnaturaçãoporcalor das moléculasnasquaisfoiincorporado o fármaco CRISTALINIDADE DIMINUI • Fig. ??. Termogramas de DSC

  19. ANGELA  • Uniformizartamanho e formato das legendas • Confirmarnumeração • Fazeranimações • Referênciasaolongo dos slides aoslocais de ondeforamretiradas as imagens • Bibliografia

  20. RESULTADOS E DISCUSSÃO (4) Microestrutura das superficies poliméricas Separação de microfases ???? Detecção topográfica Detecção de fase copolímero SBS (polystyrene-block-polybutadiene-block-polystyrene)

  21. RESULTADOS E DISCUSSÃO (5) Microestrutura das superficies poliméricas Detecção topográfica semelhante à detecção de fase / Domínios de contraste na detecção de fase estão visíveis como diferenças de amplitude na detecção topográfica Detecção topográfica Poli(SA) Detecção de fase Poli(SA) Não há separação de microfases ! Detecção topográfica 50:50 CPH:SA Detecção de fase 50:50 CPH:SA

  22. RESULTADOS E DISCUSSÃO (6) Microestrutura das superficies poliméricas Detecção topográfica não é semelhante à detecção de fase / Domínios de contraste na detecção de fase não estão visíveis como diferenças de amplitude na detecção topográfica Detecção topográfica 80:20 CPH:SA Detecção de fase 80:20 CPH:SA Há separação de microfases ! Detecção topográfica 20:80 CPH:SA Detecção de fase 20:80 CPH:SA

  23. RESULTADOS E DISCUSSÃO (7) Microestrutura das superficies poliméricas • 1H NMR Ron et al (Macromolecules, 1991) • Para um elevado conteúdo de um dos monómeros, o copolímero tem um comportamento em blocos • Comportamento em blocos conduz à separação de microfases

  24. RESULTADOS E DISCUSSÃO (8) Interacção entre o polí(SA) e o fármaco brilliant blue 0 fármaco brilliant blue não influencia os valores de temperatura de fusão do polímero poli(SA) Termogramas obtidos através de DSC do poli(SA) com 15% de brilliant blue. a) Sem têmpera; b) Têmpera de 65oC; c) Têmpera de 70oC; d) Têmpera de 75oC.

  25. RESULTADOS E DISCUSSÃO (9) Interacção entre o polí(SA) e o fármaco brilliant blue Aparecimento de um padrão característico após a adição do fármaco ( 31<2<40 ) Alterações muito pequenas nos valores de cristalinidade Padrão de difracção de raios-X do poli(SA) com várias proporções de brilliant blue. a) 0%; b) 15%; c) 30%; d) 45%.

  26. RESULTADOS E DISCUSSÃO (10) Interacção entre o polí(SA) e o fármaco p-nitroanilina 0 fármaco p-nitroanilina conduz a uma diminuição dos valores de temperatura de fusão do polímero poli(SA) Termogramas obtidos através de DSC do poli(SA) com a) 0%, b) 5%, c)10% e d) 15% do fármaco p-nitroanilina.

  27. RESULTADOS E DISCUSSÃO (11) Interacção entre o polí(SA) e o fármaco p-nitroanilina  = 4214/T(K) Recta cujo declive corresponde ao parâmetro de interacção entre o polímero e o fármaco p-nitroanilina. Não se verifica o aparecimento de um padrão característico após a adição do fármaco Redução da cristalinidade 10% Padrão de difracção de raios-X do poli(SA) com várias proporções de p-nitroanilina. a) 0%; b) 5%; c) 10%; d) 15%.

  28. CONCLUSÕES E ESTUDOS RECENTES (1) • Existe separação de microfases para composições específicas do copolímero CPH:SA – 20:80 e 80:20 • Técnica de AFM forneceu evidências físicas acerca da separação de microfases… …mas sem fornecer informações acerca das dimensões dos domínios de separação Small Angle X-ray Scattering (SAXS) • O conhecimento adequado das dimensões destes domínios permitirá um maior esclarecimento no que se refere ao processo de libertação controlada de fármacos !!!

  29. CONCLUSÕES E ESTUDOS RECENTES (2) • Comportamento em blocos para as composições 80:20 e 20:80 do copolímero CPH:SA • A introdução de fármacos hidrofóbicos (p-nitroanilina) em polímeros relativamente hidrofóbicos (poli(SA)) causa uma diminuição nos valores de temperatura de fusão e no grau de cristalinidade, ou seja… • … fármacos hidrofóbicos interagem com polímeros relativamente hidrofóbicos

  30. CONCLUSÕES E ESTUDOS RECENTES (3) • Espectroscopia fotoelectrónica de raios X – XPS – para uma análise química mais detalhada das estruturas cujas microfases se separam • Medições dos ângulos de contacto têm vindo a permitir uma quantificação dos graus de hidrofobicidade dos fármacos e dos polímeros

  31. OBRIGADO

  32. REFERENCIAS • IUPAC. CompendiumofChemicalTerminology, 2nd ed. (the "GoldBook"). Compiledby A. D. McNaughtandA.Wilkinson. BlackwellScientificPublications, Oxford (1997). XML on-line correctedversion: http://goldbook.iupac.org (2006-) createdby M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; updatescompiledby A. Jenkins. ISBN 0-9678550-9-8. doi:10.1351/goldbook. Lastupdate: 2008-10-07; version: 2.0.2.

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