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Behandlungsalgorithmen bei der chronischen lymphatischen Leukämie – ein Update

Behandlungsalgorithmen bei der chronischen lymphatischen Leukämie – ein Update. C.-M. Wendtner Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln. Kompetenznetz Maligne Lymphome, DGHO, 6.10.2009, Mannheim. Offenlegung potentieller Interessenkonflikte.

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Behandlungsalgorithmen bei der chronischen lymphatischen Leukämie – ein Update

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Presentation Transcript

  1. Behandlungsalgorithmen beider chronischen lymphatischen Leukämie –ein Update C.-M. Wendtner Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kompetenznetz Maligne Lymphome, DGHO, 6.10.2009, Mannheim

  2. Offenlegung potentieller Interessenkonflikte • 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition • keine • 2.Beratungstätigkeit • Hoffmann-La Roche AG, Mundipharma, Celgene, BayerSchering AG • 3. Aktienbesitz • keiner • 4.Honorare • Hoffmann-La Roche AG, Mundipharma, Celgene, BayerSchering AG • 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen • Hoffmann-La Roche AG, Mundipharma, Celgene, BayerSchering AG • 6. Gutachtertätigkeit • keine • 7. Andere finanzielle Beziehungen • keine

  3. CLL: häufigste Leukämie im Erwachsenenalter (Kompetenznetz Leukämien, 2008)

  4. Überlebensmuster von Lymphomen entsprechend WHO Subtyp in den USA 1973-2003 Hodgkin Lymphome Maligne B-Zell Lymphome Relatives 5-Jahresüberleben versus Jahr der Diagnose entsprechend Lymphom-Subtyp, 17 SEER Registries, 1973-2003 Cancer Causes Control 2008;19:841-858

  5. Phase I-III Studien der DCLLSG

  6. CLL5: Chlorambucil vs. Fludarabin Fludarabin 18,7 Monate vs. Chlorambucil 17,8 Monate Fludarabin 45,8 Monate vs. Chlorambucil 63,6 Monate Blood 2009 Jul 15. [Epub ahead of print]

  7. CLL11 Studie Chlorambucil (Clb) Chlorambucil Rituximab (Clb-R) R CIRS > 6 Chlorambucil GA101 (Clb-G)

  8. Therapie der „jüngeren“ fitten Patienten

  9. Fludarabin/Cyclophosphamid (FC) als internationaler Standard in der Erstlinientherapie von fitten CLL Patienten Young (< 66 years)1 All ages2 All ages3 FC FC FC Progression free (%) F F F p = 0.001 p = 0.00005 p = 0.0001 Clb CLL4 1. Eichhorst B, et al. Blood 2006; 107:885–891.2. Catovsky D, et al. Lancet 2007; 370:230–239. 3. Flinn IW, et al. J Clin Oncol 2007; 25:793–798.

  10. CLL8: FCR vs. FC Medianes PFS: 32,3 Monate für FC vs. 42,8 Monate für FCR Hallek et al., Blood 2008; 112:125,#325

  11. CLL8: FC vs FCR für fitte CLL PatientenAnteil MRD-negativer Patienten (PB) 100 *p < 0.0001 80 * * 66 66 60 Patients (%) * 40 37 34 20 34 FCR FC 0 0 6 0 Baseline 3 cycles 6 cycles 2 monthspost-treatment n = 208 229 109 119 112 109 146 134 Böttcher et al., Blood 2008;112:125,#326

  12. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 MRD in peripheral blood predicts PFS: FC vs FCR – 2 months post-treatment – FC Cut-off n Events < 10-4 ≥ 10-4 – < 10-2 ≥ 10-2 49 72 24 7 27 20 < 10-4 PFS FCR ≥ 10-4 – < 10-2 Cut-off n Events FC ≥ 10-2 < 10-4 10-4–10-2 ≥ 10-2 90 31 14 22 11 13 FCR 0 12 24 36 48 Time (months) Böttcher et al., Blood 2008;112:125,#326

  13. CLL10 Studie Fludarabin Cyclophosphamid Rituximab (FCR) Fludarabin 25 mg/m² i.v., days 1-3 Cyclophosphamid 250 mg/m², days 1-3, Rituximab: 375 mg/ m2 i.v. day 0, cycle 1 Rituximab: 500 mg/m² i.v. day 1, cycle 2-6 R Bendamustin Rituximab (BR) Bendamustin 90mg/m² day 1-2 Rituximab 375 mg/m² day 0, cycyle 1 Rituximab 500 mg/m² day 1, cycyle 2-6 Ähnliche Effektivität von BR im Vgl. zu FCR ? Niedrigere Toxizität von BR ?

  14. CLL10: BR vs FCR Randomisation (as of 19.9.2009) Recruitment (as of 19.9.2009)

  15. Herausforderung: 17p− FC FCR 17p− 17p− Stilgenbauer et al., Blood 2008;112:291,# 781

  16. CLL2O: F-refraktäre oder 17p- CLL Week 4 1 2 3 Alemtuzumab 30mg s.c.(3x weekly for 28 days) Dexamethasone 40mg p.o. (days 1-4 and 15-18) Pegfilgrastim 6 mg (days 1 and 15) Prophylaxis: Cotrimoxazol, Valaciclovir Premedication: Paracetamol, Antihistamine

  17. Lenalidomid Chanan-Khan A, Porter CW. Lancet Oncology 2006; 7: 480–488

  18. Bim Bid Bax Signals of Cellular Damage Puma Bak Apoptosis Bad Bik Hrk Noxa Bmf ABT-263 ABT-263 ABT-263 Pro-Apoptotic BH3-only Multidomain death triggers executioners Mitochondria activated BAX / BAK Cyt C Sentinels Caspase activation Bcl-2 Mcl-1 X Bcl-w A-1 Bcl-xL Guardians Anti-apoptotic Certo, Cancer Cell9, 351, (2006); Kim, Nature Cell Bio8, 1348, (2006); Chen, Molecular Cell17, 393, (2005); Willis, Science315, 856, (2007).

  19. ZUSAMMENFASSUNG Neue prognostische Parameter wie Zytogenetik (I-FISH) sollten insbesondere bei jüngeren Patienten im behandlungsbedürftigen Erkrankungsstadium für die Steuerung der Therapie (Transplantation etc.) bestimmt werden. Ausserhalb von Studien besteht keine Therapieindikation für asymptomatische Binet A Patienten. Der Benefit einer Fludarabin-basierten Therapie (FCR) für Hochrisiko-Binet A Patienten ist derzeit unklar. Für ältere/komorbide Patienten stellt Chlorambucil unverändert den therapeutischen Standard dar. FCR ist neuer Standard in der Erstlinientherapie von körperlich fitten Patienten mit CLL (CLL8 Studie).

  20. ZUSAMMENFASSUNG Der Stellenwert von BR (im Vgl. zu FCR) bei körperlich fitten Patienten in der Erstlinientherapie wird derzeit evaluiert (CLL10 Studie). Weitere Chemoimmuntherapien (Cam-Dex, etc.) werden i.R. von Rezidivstudien eingesetzt. Hierbei kommt Alemtuzumab ein besonderer Stellenwert in der Behandlung von Pat. mit Hochrisko-Profil (17p-) zu. Die allogene Transplantation eignet sich für junge Hochrisiko-Patienten (17p-) mit CLL und stellt z.Zt. die einzige Therapie mit kurativer Aussicht bei der CLL dar. Zahlreiche neue Substanzen wie Ofatumumab, GA101, Lenalidomid etc. werden z.Zt. im Rahmen von kontrollierten Studien für den Therapieeinsatz bei der CLL evaluiert.

  21. CLL Treatment 2009

  22. CLL Treatment 2009

  23. Homepage:www.dcllsg.de Email:cllstudie@uk-koeln.de Study Office: Dr. K. Fischer Dr. A. Fink A. Westermann G. Kranz U. Elberskirch M. Buchner Chairmen: Prof. Dr. M. Hallek Prof. Dr. B. Emmerich Secretary: Prof. Dr. C.- M. Wendtner Dr. B. Eichhorst Study team: Dr. M. Bergmann, Dr. P. Cramer, Dr. T. Elter, Dr. V. Goede, Dr. S. Hagist, Dr. J. Kilp, Dr. D. Kofler, Dr. C. Schweighofer

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