Version: 21-10-01

1. Bioterrorisme:When you have eliminated the impossible, whatever remains, however improbable, is probably trueS. Holmes Dr S. Alfandari Maladies Infectieuses CH Tourcoing & CHRU Lille Version: 21-10-01

2. Bioterrorisme • Utilisation ou menace d'emploi de virus, bactéries, champignons ou toxines de micro-organismes visant à entraîner une maladie ou le décès d'humains, animaux ou plantes. • Accords internationaux • 1925 Protocole de Genève • 1972 Convention sur les armes biologiques • La menace est elle réelle ? • Canular versus vrai évènement

3. Mythe ou réalité • USA • 1984: Oregon, Salmonelle (751 blessés, secte religieuse) • 1991: Minnesota, ricine (canular) • 1995: Arkansas, ricine (canular) • 1995: Ohio, Peste (lettre piégée) • 1997: Washington DC, “Anthrax” (canular) • 1998: Nevada , Anthrax souche non-létale • Depuis 1998: Multiples canulars “Anthrax” • Octobre 2001: Charbon inhalé Floride + lettres piégées • Monde • 1993/1994: Attaques chimiques sur Kurdes Irakiens • 1995: Tokyo, attaque au gaz Sarin: 12 morts, 1038 blessés • 2001: Lyon, Interpol: alerte anthrax

4. Principaux agents du bioterrorisme • Charbon (anthrax) • Variole • Peste • Tularémie • Fièvres hémorragiques africaines • Botulisme

5. Anthrax (charbon) • Maladie animale ubiquitaire • 3 formes d'anthrax humain: • Cutané • Rare: 20 cas/an en France • Plaies et coupures • Gastro-intestinal • Exceptionnelle • Viande ou lait contaminés • Inhalation • Historiquement: laine contaminée • Actuellement, exceptionnelle et donc suspecte « à priori » • cf Floride

6. Anthrax par inhalation: points clés • Accessibilité : • Facile avec des connaissances minimales en bactériologie • Méthode de diffusion : • aérosol • Potentiel épidémique : • quasi nul • Taux d’attaque (infectés/exposés) : • 25 à 50 % • Incubation : • 2 j (1 à 6 j ; voire 43 j)

7. Anthrax comme arme biologique • Crédibilité de la menace : • Militarisation industrielle en URSS (années 70-80) • Rumeurs de souches résistantes à pénicilline/cyclines • Accident en enceinte confinée en 1979 • 79 infectés • 68 morts • Stabilité d’un aérosol: • Inconnue (Max. probable: 24 h) • Faible risque d’aérosolisation secondaire • Survie des spores à l’air: plusieurs dizaines d’années • Dose infectante: • Élevée (> 2500 spores) JAMA 1999; 18:1735-63.

8. Anthrax: diagnostic • Clinique: non spécifique • Durée de la maladie = 3-5 jours • Fièvre, malaise, asthénie • Amélioration pendant 1-2 jours • Décès en < 24h par détresse respiratoire +/ hémorragie méningée • Radiologie (quasi pathognomonique) • Élargissement du médiastin • Pleurésie bilatérale • Pas d'infiltrats pulmonaires

9. Anthrax: impact • Mortalité  • Sans traitement: 95% • Mortalité si traitement débuté après le début des symptômes : 80% (mécanisme toxinique) • Mortalité estimée en cas d’attentat bioterroriste si pas de préparation spécifique : 20 à 50 % des infectés • Estimations • 50 Kg de spores sur une métropole de 5 millions • 250 000 infectés et 100 000 morts • Exercice US grandeur nature (1999). Inglesby. EID 99 • Diffusion d'aérosol pendant 1 match (74 000 personnes) • 16000 infectés + 4000 résidents • 4000 DC et 250 000 personnes reçoivent des antibiotiques

10. Anthrax: traitement • Molécules utilisables • Première intention:fluoroquinolones • 2ème intention: cyclines • 3 ème intention: amoxicilline • alternatives si ruptures de stocks (données in vitro) Clindamycine – macrolides – phénicolés - aminosides - vancomycine • Traitement curatif : • Fluoroquinolones IV: poso standard • Préventif : Fluoroquinolones PO pdt 60 j • Vaccin: • France: vétérinaire • USA :stock et capacité de production limitée

11. Anthrax: posologie des moléculesGroupe Biotox de l'affsaps • Ciflox: (y compris enfant et grossesse) • IV: 400 mg/12h • PO: 500 mg/12h • Oflocet • PO: 400 mg/12h • Tavanic • PO: 500 mg/24h • Alternatives chez souches sensibles • Doxycycline: 100 mg/12h • Amoxicilline: 1 g/8h

12. Anthrax: EID, 2001;7:1-18. • 10 cas, âge moyen 56 ans (43-73), • Période d’incubation, connue chez 6: 4 jours, • Fièvre:10/10; toux: 9/10; dyspnée: 8/10; nausées ou vomissements: 9/10. • 10/10 RP pathologiques: • 7/10 infiltrats • 8/10 épanchements pleuraux • 7/10 élargissement du médiastin. • 7/8 TDM pulmonaires: adénopathies. • 60% de survivants • Aux USA, au XX siècle: 18 cas rapportés.

13. Anthrax: USA 2001(oct, nov 2001) • 10 formes pulmonaires et 12 cutanés • CMI de la souche: • Ciprofloxacine < 0.06 mg/l • Doxycycline < 0,03 • Clindamycine < 0.5 • Rifampicine < 0.5 • Imipenème < 0.12 • Péni G, amoxic < 0.06 • Ceftriaxone = 16

14. La virus de la varioleetle bioterrorisme. Docteur André Boibieux Maladies infectieuses et tropicales Hôpital de la Croix-Rousse. (andre.boibieux@chu-lyon.fr)

15. Introduction • A causé 300 millions de morts au 20ème siècle • Dernier cas observé: 1977 • Éradication proclamée par OMS: 1980 • Fin de la vaccination obligatoire en France: 1984 • Souches conservées dans 2 laboratoires: USA et Russie • Il peut exister des stocks non déclarés • Après l'éclatement de l'URSS, on a perdu la trace de plusieurs spécialistes soviétiques

16. Le virus • Groupe des orthovirus, famille des Poxviridae, • 3 autres virus transmissibles à l ’homme: • le virus de la vaccine, • le cowpox, • le monkeypox. • 3 techniques pour différencier ces 4 virus : • milieux de cultures spécifiques*, • ME, PCR* et RLFP* (plus rapides), • à partir du liquide de vésicule, pustule et croûte.

17. Clinique • Pénétration du virus : oropharynx et muqueuses respiratoires, • Période d ’incubation : 14 jours (7-17), • Phase d ’invasion (pré-éruptive) • durée de 2 à 3 jours • fièvre élevée, • malaise, prostration, céphalées, • douleurs dorsales, • malade est couché à son domicile.

18. Clinique : phase d ’état. • Éruption maculo papuleuse (J0) : • Muqueuse bucco-pharyngée, • Visage et avant bras , • Evolution centrifuge en une seule poussée vers le tronc et les MI. • Elle devient vésiculeuse (J3) puis pustuleuse (J7) : • Tous les éléments sont d’âge identique, • La paume des mains est atteinte. • L’éruption devient croûteuse (J10-14). • Evolution : 30% de décès.

19. Les formes cliniques (10% des cas) • Variole mineure ou alastrim: • éruption plus clairsemée, • 1 % de mortalité. • Variole atténuée : avec immunité résiduelle, • Variole hémorragique : • toujours mortelle, • surtout les femmes enceintes. • Variole maligne, moins constamment mortelle • Varicelle, purpura fulminans et LA.

20. Variole: points clés • Accessibilité : Difficile (terrorisme d’état ou financé par un état) • Méthode de diffusion : • largage dans l ’air d ’un aérosol, • durée de vie de quelques heures à 2 jours, • Dose infectante : quelques virus. • Potentiel épidémique : • 5 cas secondaires pour 1 cas index (population de densité moyenne, non vaccinée). • Mortalité: • 30% et proche de 0% si 3 vaccins et dernier < 20 ans.

21. Variole: points clés • Transmissibilité : • rareté des formes asymptomatiques, • qu ’à la phase d ’état (maximum de J0 à J7), • malade couché depuis la phase d ’invasion, • transmission par les gouttelettes ou le contact direct avec des objets contaminés, • récupérer tous les sujets contacts, • isolements respiratoire et cutané du patient, • la vaccination des sujets contacts .

22. Variole: points clés • En France : • Bio-défense civile : 10 à 20 pour 1 cas index, • les personnes de plus de 40 ans, 3 vaccins ont une protection complète, la proportion est inconnue. • Fondamental : • faire un diagnostic précoce, • 1 cas de variole : c ’est du bio terrorisme • isoler le patient • rechercher et vacciner en urgence.

23. Variole: traitements • Vaccin: • Évite le décès si donné dans les 3-4 j • Complications : 317 décès et 89 séquelles post-encéphalitiques (357), 13500 inoculations accidentelles, 5000 vaccines généralisées, 1000 eczémas vaccinaux, 400 vaccines progressives. • Cidofovir*, ribavirine, vidarabine • Efficace in vitro sur monkeypox *, • La méthisazone partiellement efficace dans la vaccine progressive. • Protection de personnel (de soins et de laboratoire) : vaccination et isolement.

24. Avis du CSHP de France du 5/11/2001 • « Il n ’y a pas lieu de vacciner l ’ensemble des personnels de santé et des personnels de secours ni l ’ensemble de la population française ». • « Elaborer dès à présent une stratégie de vaccination si le virus circulait à nouveau » • équipes hospitalières dédiées, • intervenants de première ligne, • sujets contacts et personnes exposées.

25. Avis du CSHP de France du 5/11/2001 • Situation avec menace terroriste précise et identifiée : vaccination des équipes hospitalières dédiées à évaluer. • Un ou plusieurs cas dans un autre pays que la France : vaccination des équipes hospitalières dédiées , vaccination des personnels de première ligne à évaluer. • Un seul cas en France. • Exposition à dissémination confirmée. Région.

26. Avis du CSHP de France du 16/11/2001 • Définition de la mission des équipes dédiées. • Répartition de ces équipes. • Composition et disponibilité de ces équipes. • Modalité de constitution des équipes: • volontariat • personnel ayant eu 2 vaccins et sans CI (sérologies et tests de prolifération lymphocytaire). • Les intervenants de première ligne. • Organisations de le vaccination.

27. Réunion du 8/01/2002 • Vaccin : • 5 millions de doses disponibles, • efficacité testée aux USA, • pulpe vaccinale ( 3 à 30 millions de doses), • stockage dans les 7 régions, • formation de médecins vaccinateurs (centres de vaccinations amariles).

28. Réunion du 8/01/2002 • Equipe ou service dédié : • information des personnels, • implication de médecine du travail, • état des lieux des personnes vaccinées, • problème du volontariat, • maladies infectieuses, pédiatrie et réanimation • tous les personnels (radio, labo, dépôt).

29. Réunion du 8/01/2002 • Equipement des services avec chambres à pression négative, • laboratoire P3 pour la manipulation du virus de la variole, • adaptation fonctionnelle des services de maladies infectieuses à leur mission, • problème des questions transfrontalières en cas d ’admission de personnes étrangères.

30. Conclusions • Repérer, isoler et vacciner rapidement (disposition des vaccins en 6 heures sur tout le territoire). • Préparation nécessaire: pas sur un cas mais plusieurs cas. • 30 % de mortalité et contamination importante des personnels de santé, il y a 20 ans. • Antiviraux efficaces! • Tout serait mieux si le vaccin était bien toléré.

31. Peste (Yersinia pestis) • Maladie Historique • 20-30 millions de morts en Europe au 14ème siècle • Maladie endémique • Asie • Afrique • Amérique (y compris USA) • 3 formes • bubonique • Septicémique • pulmonaire

32. Peste: points clés • Accessibilité : • Facile avec des connaissances minimales en bactériologie • Méthode de diffusion : • aérosol • Potentiel épidémique : • très élevé (1 source contamine 10 à 20 contacts) • Incubation : • quelques heures à quelques jours.

33. Peste comme arme biologique • Crédibilité de la menace : • Militarisation industrielle en URSS (années 70-80) • Résistance naturelle décrite (cyclines, quinolones) • Rumeurs de souches multirésistantes • Stabilité d’un aérosol: • 1 h • Diffusion jusqu’à 10 Km • Dose infectante: • Inconnue JAMA 2000 ; 283 : 2281-90

34. Peste: diagnostic • Clinique non spécifique • fièvre, malaise, dyspnée et toux • Syndromes gastro-intestinaux • Hémoptysies plus tardives • Radio • Infiltrats généralement systématisés

35. Peste: impact • Impact prévisible • La libération de 10 Kg d'aérosol sur la CUDL pourrait entraîner: • 30 000 cas dont 7000 morts • Mortalité sans traitement : 100% • Mortalité si traitement après > 24h de signes cliniques : 100% • Mortalité si traitement précoce: 20% • Exercice US grandeur nature (Mai 2000) • Attentat pendant une représentation théâtrale • A J3: • 3700 cas • 950 morts EID 2000; 6:653-3

36. Peste: traitements • Molécules utilisables • Première intention:fluoroquinolones • 2ème intention: cyclines • Alternatives: aminosides – phénicolés - bactrim • Traitement curatif : • Fluoroquinolones IV: poso standard • préventif : Fluoroquinolones PO pdt 7-10 j • Vaccin moyennement efficace (USA)

37. Peste: posologie des moléculesGroupe Biotox de l'affsaps • Ciflox: • IV: 400 mg/12h • PO: 500 mg/12h • Oflocet • PO: 400 mg/12h • Tavanic • PO: 500 mg/24h • Doxycycline • 100 mg /12h • Gentaline • 5 mg/Kg/j monodose

38. Peste: prise en charge • Victimes (fièvre/toux) • Hospitalisation • Isolement • Traitement IV • Sujets contact (contact < 2 m) • Domicile • Hôpital • Traitement oral • Protection du personnel • Masques

39. Tularémie (Francisella tularensis) • Accessibilité : • Difficile: milieux et conditions de culture • Méthode de diffusion : • Aérosol • Dose infectante: 15-50 microorganismes • Potentiel épidémique : • faible • Incubation : • 4 j (1 à 14)

40. Tularémie • Clinique • Pleuro-pneumopathie fébrile • Impact prévisible • Mortalité sans traitement : 35% • Mortalité si traitement : 2% • Traitement • curatif 14 j: • France: 1ère intention: fluoroquinolones • USA: 1ère intention: aminosides • Autres possibilités: cyclines et phénicolés • préventif : fluoroquinolones ou cyclines PO pdt 14 j • Vaccin atténué peu efficace (USA)

41. Ebola et autres fièvres hémorragiques • Accessibilité : • Difficile et coûteux • Méthode de diffusion : • aérosol possible expérimentalement • Potentiel épidémique : • faible à élevé selon virus en cause • Incubation : • 2 à 21 j • Mortalité maximale • (ebola): 80% • Traitement • Aucun (sauf Congo-Crimée & Lassa: ribavirine)

42. Botulisme • Action uniquement toxinique • Toxine thermolabile • Inactivée par le chlore • Dose infectante: 0.001 mg/kg (DL50) • Incubation: 18 - 36 heurses • Diplopie, mydriase, sécheresse buccale • Paralysie descendante bilatérale progressive • Détresse respiratoire et DC 5-25% • Impact prévisible: • 1 Kg de toxine dilué dans 1000 000 L d'eau tue 50% des personnes buvant 10 ml !

43. Quand suspecter du bioterrorisme • 1 cas de variole (et un seul !) • Cas groupés inhabituels • Pleuropneumopathie chez des sujets jeunes • Pleurésie bilatérale avec élargissement médiastinal • D Diff: hémopathies • Plusieurs décès par pneumonie chez des sujets jeunes

44. AFFSAPS • Groupe BIOTOX: Fiches thérapeutiques • Traitement avant identification de l’agent • Charbon • Peste • Tularémie • Botulisme • Variole • Fièvres hémorragiques http://afssaps.sante.fr/htm/10/indbio.htm

45. Quelques sites utiles: • Fiches thérapeutique de l’AFFSAPS: • http://afssaps.sante.fr/htm/10/indbio.htm • Emerging Infectious Diseases: N° spécial BT • http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol5no4/contents.htm • Johns Hopkins Center for Biodefense • http://www.hopkins-biodefense.org/ • Bioterrorism Preparedness and Response Program, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention • http://www.bt.cdc.gov/ • Guine technique de l’OMS (version provisoire) • http://www.who.int/emc/pdfs/BIOWEAPONS_FULL_TEXT2.pdf

46. Conclusion • L'utilisation d'un agent biologique à visée terroriste est un évènement • De faible probabilité • Mais avec des conséquences potentiellement dramatiques. • Soyez prêts.