MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS

1. MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK 2008. 10.22. DR HOLUB MARCSILLA

2. A genetikai rendellenességek 5 fő kategóriája • Kromoszómális • Monogénes (Mendeli) • Multifaktoriális (Poligénes) • Mitokondriális • A nem ismert okból (ismeretlen etiológiájú) kialakuló

3. Kromoszómális rendellenességnagymutáció genom szintű Reciprok transzlokáció: Krónikus mieloid leukémia Triszómia: Down szindróma

4. MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS 1 GÉN 1 ÖRÖKLÉSMENET 1 JELLEG (FENOTÍPUS)

5. MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉSMENET JELLEMZŐI közepes v. kismutáció génmutáció jellegzetes családfa mintázat jellemzi ritka: 1/2000 vagy kevesebb a 6000 genetikai rendellenességből kb. 2000 monogénes eredetű

7. férfi nő Nem érintett érintett AUTOSZOMÁLIS DOMINÁNS ÖRÖKLŐDÉS Az érintett lehet homozigóta domináns és heterozigóta is (AA vagy Aa) Férfiak és nők egyforma eséllyel érintettek Legalább 1 érintett szülő Minden generációban megjelenik

8. Hajvonal ww WW vagy Ww acstaff.bloomu.edu/chansen/ Cells%20genes%20mol/lect09.ppt

9. Hullámos hajvonal Egyenes hajvonal Hullámos hajvonal

10. MI TESZ EGY MUTÁCIÓT DOMINÁNSSÁ? haploinszufficiencia – loss of function domináns negatív hatás Funkciónyerés – gain of function

11. 1. HAPLOINSZUFFICIENCIA: egy dózisnyi géntermék nem elég

12. Betegség példa ACHONDROPLASIA Chondrodistrofiás törpeség

13. Achondroplasia FGFR3 gén locus: 4p16.3 Mutáció: FGFR3 (fibroblaszt növekedési faktor 3–as receptor)

14. FGFR3 hibás fehérje Ugyanazon a génen belül más mutáció  más fehérje hiba  variábilis expresszió  más, különböző súlyosságú betegségek

15. Betegség példa MARFAN SYNDROMA Fibrillin gén mutációi

16. Fibrillin fehérje: a kötőszövet elasztikus rostjaiban

17. Variábilis expresszió Pleiotrópia: Csontok és izületek Szem és látás Szív és keringés

18. 2. DOMINÁNS NEGATíV HATÁS: egy dózisnyihibás géntermék + egy dózisnyi normális géntermék funkcióromláshoz vezet

19. Betegség példa csonttörékenység OSTEOGENESIS IMPERFECTA - üvegcsontúság Kék szklera Süketség / hallásvesztés

20. Kollagén rost szerkezete Kollagén alfa 1. lánc génmutációja mutációs térkép

21. enyhén rendellenes fele mennyiségű normális fehérje Enyhén rendellenes : a fehérje N terminális végehibás Súlyosan rendellenes: a fehérje C terminális vége hibás deléció szubsztitúció DOMINÁNS NEGATÍV HATÁS

22. 3. FUNKCIÓ NYERÉSES MUTÁCIÓ – gain of function

23. Betegség példa HUNTINGTON CHOREA Idegsejtek nagyarányú pusztulása

24. Huntingtin gén CAG trinukleotid repeat betegség

25. Poliglutaminált huntingtin fehérje

26. Összefüggés a CAG „repeat” számok és a betegség megjelenése között ANTICIPÁCIÓ!

27. Változó penetrancia és expresszivitás

28. AUTOSZOMÁLIS RECESSZÍV ÖRÖKLŐDÉS 2 recesszív allél szükséges a tünetek megjelenéséhez (aa) 1 recesszív allél esetén hordozó (Aa) Az érintettekben a nemek aránya 2 egészséges szülőnek lehet beteg gyereke Generációkat “ugorhat át”

29. m m m m’ m’ m’ funkcióvesztés

30. 1700 ismert recesszív emberi jelleg domináns recesszív

31. + KÖRNYEZETI TÉNYEZŐK HETEROZIGÓTÁK SZELEKCIÓS ELŐNYE Recesszív betegségek gyakorisága jelentősen eltérhet: egyes etnikai csoportokban - irányított párválasztás egyes földrajzi területeken - izoláció

32. Betegség példa SARLÓSEJTES ANÉMIA Hemoglobinopátia A deformált vörösvértestek eltömik az ereket

33. hordozó hordozó egészséges hordozó hordozó beteg

34. HETEROZIGÓTÁK SZELEKCIÓS ELŐNYE HbS malária

35. Malária(Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax)

36. Multiplex allélizmus a jelleg kialakulásáért egy adott gén számos mutációja lehet felelős (Pl. a1, a2, a3) Komplex heterozigóta aki egy adott gén két eltérő, mutáns allélját hordozza (a1a2 vagy a1a3 vagy a2a3)

37. Betegség példa CISZTÁS FIBRÓZIS a tubuláris szerkezetű szervek elzáródása

38. Gén lokusz 7q31.2 CFTR gén: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Multiplex allélizmus: 850 mutáció Fehérje egy Cl-ion csatorna

39. A csatornán keresztül kloridionok távoznak a mirigy lumenébe víz és nátriumion követi  a nyák elnyeri viszkozitását. A betegségben hiányzik a CFTR fehérje nem jut ki klorid, nátriumion és víz  a nyák besűrűsödik  táptalajt nyújt a fertőzéseknek  szinte az összes mirigy gyulladásos elváltozása

40. Nincs szintézis Nincs érés Szabályozás hiánya Működésképtelen szerkezet Elégtelen mennyiség Normális fehérje Mutációk következményei Betegek: Többnyire komplex heterozigóták

41. Betegség példa FENILKETONÚRIA Fenilalanin hidroxiláz mutáció Ez felelős a fenilalanin lebontásáért a szervezetben. A lebontás elmaradása visszafordíthatatlan idegrendszeri károsodásokhoz vezet Újszülöttek szűrése  egy életen át tartó diétával kezelhető

42. A fenilananin hidroxiláz gén mutációi: multiplex allelizmus

43. Fenilalanin metabolizmus - kapcsolódó betegségek fenilalanin tirozin Dihidroxifenilalanin (DOPA) fenilketonúria Fenilalanin-hidroxiláz albinizmus tirozináz Fenilpiroszőlősav (fenilketon) hidroxifenilpiroszőlősav melanin homogentizinsav Homogentizin- oxidáz alkaptonúria maleinecetsav

44. Betegség példa ALBINIZMUS www.cnb.uam.es/ ~montoliu/albinism.html www.wurzeltod.ch/ blog/albinism_01.jpg

45. Tirozináz enzim gén mutációs térkép albinismdb.med.umn.edu/oca1map.htm - 4k

46. NEMHEZ KÖTÖTTÖRÖKLŐDÉS X kromoszóma Y kromoszóma

47. Ivari kromoszómális rendellenességnagymutáció genom szintű

48. X kromoszóma Y kromoszóma Xg vércsoport fehérje Ichtyosis (bőrbetegség) Nem meghatározó régió Duchenne izomdisztrófia Angiokeratoma (bőrbetegség) HGPRT enzim Azoospermia SCID (immunhiány) G6PDH enzim (hemolitikus anémia) Vörös-zöld színtévesztés Hemofilia A Fragilis X

49. XY XX XY XX XY XX Férfiak az X-t mindig az anyjuktól kapják Férfiak az X-et mindig a lányuknak adják tovább

50. Szex kromatin / X inaktiváció A nők funkcionális heterozigóták • - 12. Embrionális hét • génkompenzációs hipotézis • véletlenszerű