Tema 3. Patrones de herencia de las enfermedades monog énicas

1. Tema 3. Patrones de herencia de las enfermedades monogénicas Siguen las leyes de Mendel Identificación mediante la confección de un árbol genealógico Herencia autosómica dominante características E.Huntington/Acondroplasia/Osteogénesis imperfecta Herencia autosómica recesiva características Consanguinidad Frecuencias alélicas y genotípicas Fibrosis quística/E.Tay-Sachs

2. AaBb AB Ab aB ab 1/4 1/4 1/4 1/4 Aa Bb Siguen las leyes de Mendel Sólo un alelo se trasmite a la descendencia Segregación y distribución independiente de los alelos de los diferentes loci Ab / aB AB / ab AB AB ab ab Ab Ab aB aB

3. Confección de un árbol genealógico

4. aa AA Aa Aa Aa Aa Aa Aa AA aa p(II.2: Aa) = 1 p(II.3: Aa) = 2/3 p(III.1: aa) = 1 x 2/3 x 1/4 = 1/6 Utilidad de un árbol genealógico determinar si la enfermedad es de carácter genético hereditario el patrón de herencia establecer genotipos calcular la probabilidad del genotipo en la descendencia I 2 3 1 4 II 1 2 3 4 Probabilidad de II.2 x II.3 de tener un hijo con el carácter?

5. Símbolos utilizados en la confección de un árbol genealógico

6. Patrones de herencia Los patrones de herencia dependen de dos factores localización cromosómica autosómica ligada al cromosoma X ó Y mitocondrial fenotipo dominante: presencia de un solo alelo recesivo: necesita los dos alelos Los patrones de herencia pueden “complicarse” por otros factores

7. Enfermedades autosómicas dominantes sin saltos generacionales frecuencia en mujeres=hombres A a A a a Aa aa a Aa aa A AA Aa a Aa aa afectado E.Huntington/Acondroplasia/Osteogénesis imperfecta

8. información en la web http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim OMIM autosomal dominant

9. información en la web http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim OMIM On line Mendelian Inheritance in Man Mckusick empezó en los 80’s

22. SIERE (Sistema de información sobre enfermedades raras en español) http://iier.isciii.es/er/html/er_index.htm

26. Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 Autosómica dominante Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos Fenotipo: enfermedad neuronal degenerativa. Edad de inicio: 30-50 años. Pérdida progresiva del control motor (corea). Demencia. Pérdida de neuronas en el cerebro. No existe por el momento tratamiento. HD: 200kb, 67 exones. Dos transcritos diferentes: 10,3 y 13,6kb Mutación: Expansión de la repetición CAG localizada en la región codificante del gen. No afectados tienen de 11-35 repeticiones. Penetrancia incompleta de 36-38 repeticiones Afectados: 39- 100 o mas copias El número de copias está relacionado con la edad de inicio de la enfermedad, a mas copias mas temprana es la aparición. Producto génico: la huntingtina. Ubicua, se expresa en todas las células pero las neuronas son las más afectadas Mecanismo: se ha demostrado que en los enfermos HD se produce una acumulación de agregados proteicos tóxicos y que causan la muerte neuronal prematura. Estos agregados pueden ser consecuencia de las interacciones de la larga serie de residuos de glutamina en la proteína y pueden estar relacionados con la muerte neuronal. Por otra parte la huntingtina interacciona con otras proteínas que intervienen en la glucólisis neuronal (GADPH), por lo que la expansión de estos tripletes impediría el proceso normal y causaría la muerte. Otras proteínas asociadas incluyen a la proteína asociada a la huntingtina (HAP1) y alas proteínas que interaccionan con la huntingtina (HIP1 y HIP2) que a su vez interaccionan con otras proteínas que intervienen en la apoptosis y proliferación celular.

27. Osteogénesis imperfecta (COL1A1) 17q21.31-32 o (COL1A2)7q22.1 Autosómica dominante Afecta a 1/30.000 individuos Fenotipo: la enfermedad se caracteriza por malformaciones óseas y articulares, así como por una extrema fragilidad de los huesos. Es un síndrome de expresión clínica muy variable. Las características clínicas de la enfermedad van desde letalidad perinatal a individuos casi asintomáticos con una moderada predisposición a las fracturas óseas. En otros casos aparecen deformidades óseas, deficiencias de movilidad y muy baja estatura. La pérdida de audición también es frecuente. Producto génico: el colágeno tipo I Mecanismo: mutaciones que provocan una proteína anormal causan un grado más severo de la enfermedad que las que reducen su producción, debido a que se forman moléculas de procolágeno aberrante. Son, por tanto, mutaciones que tienen un efecto dominante negativo

28. Acondroplasia (FGFR) 4p16.3 Autosómica dominante Afecta a 1/15.000-1/40.000 Fenotipo: Crecimiento anormal de los huesos que conlleva a una baja estatura con unos brazos y piernas especialmente cortos, una cabeza grande y características faciales propias. La inteligencia y vida media es normal. El gen tiene una elevada tasa de mutación, un 80% de los casos de acondroplasia tiene padres normales y por lo tanto la enfermedad ha sido provocada por una mutación nueva. Se ha demostrado que provienen de la avanzada edad del padre debido al nº de divisiones para generar los espermatozoides. La homocigosis es una condición letal Producto génico: Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos Mecanismo: en el 98% de los casos corresponden a una mutación puntual que corresponde al cambio de G->A en el nucleótido 1138 del gen FGFR3 que supone una glicina por una arginina. La mutación G->A resulta en una activación constitutiva del receptor FGFR. Por las investigaciones en ratones se sabe que regula negativamente el crecimiento de los huesos, por lo que la mutación G->A se interpreta como una ganancia de función de forma que la mutación hace constitutiva la inhibición ejercida por FGFR3 sobre el crecimiento de los huesos.

29. Enfermedades autosómicas recesivas no en padres, si en hermanos con saltos generacionales frecuencia en mujeres=hombres A a A a a Aa aa a Aa aa A AA Aa a Aa aa afectado Fibrosis quística/Enfermedad de Tay-sachs/Albinismo

30. Sistemas en los que aumenta la probabilidad de que ambos progenitores sean portadores de un mismo alelo Consanguinidad: cruzamiento entre individuos emparentados. Alta frecuencia de un alelo en una población

31. Coeficiente de consanguinidad (F) (F) probabilidad de que un individuo haya recibido ambos alelos de un locus de la misma fuente ancestral= probabilidad de que un homocigoto tenga los dos alelos idénticos por descendencia A3A4 A1A2 F= (1/2)6x4 vias (A1A1) (A2A2) (A3A3) (A4A4) F=4/64= 1/16 F=1/16

32. Alta frecuencia de un alelo en una población

33. Frecuencia de los alelos IA, IB, e i en el locus del grupo sanguíneo ABO en varias poblaciones humanas

34. Alta frecuencia de un alelo en una población

35. ¿Podemos calcular la proporción de la población con distintos genotipos, conociendo la frecuencia alélica? para ello tenemos que saber cómo se distribuyen los distintos genotipos ley de Hardy-Weinberg 1908 (Genética de poblaciones) suponiendo p= f(A) y q= f(a) los apareamientos en la población son aleatorios p(AA)= p2, p(aa)= q2, p(Aa)= 2pq de forma que : p2+ q2+ 2pq= 1 La frecuencia de los tres genotipos viene dada por el desarrollo del binomio (p+q)2= p2+ q2+ 2pq= 1 donde p y q representan la frecuencia de dos alelos alternativos en un locus, siendo p+q=1

36. ^ ^ ^ p p q 4 + (1/2) 7 = f(F) = = 0,469 = 1 - 16 = 0,531 Cálculo de las frecuencias genotípicas y alélicas 1) alelos codominantes (grupos sanguineos, actividades enzimáticas) conocemos y distinguimos los genotipos • Frecuencia genotípica • Frecuencia alélica o génica • Heterocigosidad f(FF) = 4 / 16 f(FS) = 7 /16 f(SS) = 5/16 8 + 7 10 + 7 f(S) = 32 32

37. 2) alelo autosómico recesivo (fibrosis quística, albinismo) conocemos f(aa)=q2, luego q= f(aa) frecuencia de individuos albinos = 1/2000 f(aa) =q2= 1/2000, luego q= = 0,02236 p=1-q=1-0,02236= 0,97764 f(A)=p= 0,97764 f(a)=q= 0,02236 luego: f(AA)= (0,97764)2 = 0,95578 f(Aa)=2 x 0,97764 x 0,02236= 0,04372 (4,37%) f(aa)= (0,02236) 2 = 0,000499 (0,049%) los portadores son mucho mas frecuentes que los enfermos 1/2000

38. 3) alelo autosómico dominante (acondroplasia) dado que AA es letal nº de alelos A= nº acondroplásicos nº alelos totales= nº individuos de la población x 2 f(A)= (nº de alelos A) / (nº alelos totales= nº individuos de la población x 2) frecuencia de acondroplásicos= 1/20.000 f(A)=1/40.000 = 0,000025

39. 4) ligado al sexo (X) recesivo (hemofilia, daltonismo) hembras XX varones XY nº de varones afectados = nº de alelos (a) en varones f(a)=nº de alelos (a) en varones/ nº alelos totales= nº individuos varones frecuencia de varones afectados= 8/1000 f(a)= 8/1000, q= 0,008 frecuencia de hembras afectadas= f(aa)= q2= 0,000064 siempre mucho menos frecuente que los varones afectados

40. ¿para que nos sirve conocer el valor de p y q? • calcular la probabilidad de que un individuo sea portador de un alelo • determinado • calcular la probabilidad de que una pareja de la población al azar • tenga un hijo con una determinada enfermedad emparejamientos posibles probabilidad varón hembra AA x AA p2xp2/total=p4/total AA x Aa p2x2pq/total=2p3q/total AA x aa p2xq2/total Aa x AA 2pqxp2/total=2p3q/total Aa x Aa (2pq)2/total=4p2p2/total Aa x aa 2pqxq2/total=2pq3/total aa x AA q2xp2/total=4p2p2/total aa x Aa q2x2pq/total=2pq3/total aa x aa q2xq2/total=q4/total TOTAL= 1

41. ¿para que nos sirve conocer el valor de p y q? • calcular la probabilidad de que una pareja sana de la población • tenga un hijo con una determinada enfermedad • personas sanas son AA y Aa (para una enfermedad autosómica recesiva) emparejamientos posibles probabilidad varón hembra AA x AA p2xp2/total=p4/total AA x Aa p2x2pq/total=2p3q/total AA x aa p2xq2/total Aa x AA 2pqxp2/total=2p3q/total Aa x Aa (2pq)2/total=4p2q2/total Aa x aa 2pqxq2/total=2pq3/total aa x AA q2xp2/total=4q2p2/total aa x Aa q2x2pq/total=2pq3/total aa x aa q2xq2/total=q4/total TOTAL= 1

42. emparejamientos posibles entre personas sanas hembra varón probabilidad AA x AA p2xp2/total=p4/total AA x Aa p2x2pq/total=2p3q/total Aa x AA 2pqxp2/total=2p3q/total Aa x Aa (2pq)2/total=4p2q2/total TOTAL= p4+ 4p3q+4p2q2 pero Aa x Aa da 1/4 aa luego, la probabilidad de que una pareja de individuos sanos de la población tenga un hijo enfermo es: q2/(1+q)2 1/4(4p2q2)/total= 1/4(4p2q2)/(p4+ 4p3q+4p2q2) 1/4(4p2q2)/p4+ 4p3q+4p2q2= p2q2/ p2(p2+4pq+4q2)= q2/ (p+2q)2= q2/(1+q)2

44. problema a1a2 a3a4 J M a1a1 a2a2 a3a3 a4a4 Coeficiente de consanguinidad (F)= (1/2)5 x 4 = 1/8

45. Fribrosis quística (CFTR) 7q31.2 Autosómica recesiva Afecta a 1/2000 raza blanca, 1/17.000 africanos. Fenotipo: insuficiencia pancreática provocando mala absorción. Elevados niveles de cloro en el sudor. Estériles por la obstrubción de los canales deferentes. Obstrubción pulmonar producida por una secreción mucosa que es viscosa y densa. CFTR: 250kb, 27 exones. Clonado Producto génico: CFRT es un regulador del transporte de iones a traves de la membrana Mecanismo: cataliza el transporte de iones Cl-, Na+ y H2O a través de la membrana celular en epitelios especializados como el intestinal y pulmonar. Regulación por AMPc. La alteración en el transporte ocasiona desequilibrios salinos deshidratando la via aérea y provocando la secreciones densas y obstructivas. Mutación: se han localizado muchas mutaciones diferentes localizadas en la región codificante y reguladora del gen. Pero el 70% de los casos corresponden a la mutación F508 (delección de fenilalanina en la posición 508) que origina la ausencia completa de actividad enzimática. Mutaciones que originan fenotipos mas leves son las que afectan a la regulación por AMPc. Posibilidades de corregir los efectos mediante terapia génica

46. CFTR (cystis fibrosis conductance regulator)

47. Enfermedad de Tay-Sachs (HEXA) 15q23 Autosómica recesiva Afecta a 1/3600 judios ashkenazi, 100 veces mas que el resto de poblaciones. Fenotipo: enfermedad neurodegenerativa que conlleva progresivamente a parálisis, demencia, ceguera, incapacitación y muerte antes de los 4 años (versiones infantil y juvenil). Producto génico: hexosaminidasa A Mecanismo: cataliza la degradación de un lípido llamado GM2-gangliósido localizado en las neuronas. Si no hay actividad hexosaminidasa, el gangliósido se acumula y produce la degeneración neuronal. Enfermedad metabólica Mutación: se han localizado mas de 70 mutaciones diferentes localizadas en la región codificante y reguladora del gen. Pero el 70% de los casos corresponden a inserciones, delecciones o cambios de pauta de lectura que originan la ausencia completa de actividad enzimática. Mutaciones que originan fenotipos mas leves son las que afectan en menor medidad a la actividad enzimática. Posibilidades de corregir los efectos mediante fármacos que inhiban la síntesis del gangliósido, pero los efectos secundarios son graves.

48. Enfermedades metabólicas

50. ....continúa sigue...