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Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease

细胞信号转导异常与疾病. Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease. 广东医学院病生教研室. 细胞信号转导异常与疾病. 细胞信号转导 (CST) 概述. CST 异常的环节和机制. CST 异常与常见疾病的关系. CST 概念 CST 基本过程 CST 主要通路举例. 细胞信号转导系统概述. ( Cellular signal transduction system, CST ). 配体. 胞外信号分子. 受体. 膜受体 或 核受体. 转导蛋白. 胞内信号转导. 靶蛋白.

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Presentation Transcript

  1. 细胞信号转导异常与疾病 Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease 广东医学院病生教研室

  2. 细胞信号转导异常与疾病 • 细胞信号转导(CST) 概述 • CST异常的环节和机制 • CST异常与常见疾病的关系

  3. CST概念 • CST基本过程 • CST主要通路举例 细胞信号转导系统概述 (Cellular signal transduction system, CST)

  4. 配体 胞外信号分子 受体 膜受体或核受体 转导蛋白 胞内信号转导 靶蛋白 调节细胞生物学功能 膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导 • 细胞信号转导(CST)概念

  5. 信号转导蛋白 靶蛋白 受体 配体 跨 膜 信 号 转 导 transmembrane signal transduction • G蛋白偶联受体(GPCR) • 酪氨酸蛋白激酶(TPK)型受体 • 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 • 离子通道型受体 • 细胞因子受体等 胞外信号分子与膜受体结合，将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。

  6. ① ② ③ 信号转导蛋白 靶蛋白 受体 配体 • CST的基本过程 信号接受 信号转导 生物效应

  7. CST的主要通路举例 • G蛋白介导的CST通路 • 酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路

  8. GDP G   • 异三聚体G蛋白 GDP G蛋白家族等 • 小分子G蛋白 G 包括Ras家族等 G蛋白介导的CST通路 • G蛋白活性调节 G蛋白是指能结合GTP或GDP，并具有内在GTP酶活性的蛋白。 G蛋白分类

  9. G蛋白活性的调节 包括多种激素（NE、AE、ADH、TSH、AngII等）、神经递质以及光、味等 分子开关 GPCR:指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。

  10. GTP G  G12 G Gi Gs Gq    GTP GTP GTP GDP GTP 抑制AC活性 激活AC活性 活化PLCß 激活Rho

  11. G蛋白介导的CST通路 • 腺苷酸环化酶(AC)途径 • 磷脂酶C(PLC)途径 • 磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径 • 离子通道途径等

  12. 靶蛋白 磷酸化  Gs AC cAMP PKA 靶基因 转 录 (一) 2 M2 Gi 腺苷酸环化酶(AC)途径

  13. 靶蛋白 磷酸化 Ca2+ 1 Ang2 IP3 Gq PLC 靶基因 转 录 PKC DAG 磷脂酶C(PLC)途径

  14. CST的主要通路举例 • G蛋白介导的CST通路 • 酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路 • 受体TPK途径 • 非受体TPK途径 又称JAK途径

  15. 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成

  16. PI3K 靶蛋白 磷酸化 PKB 生长 因子 P TPK GTP -Grb2-Sos Ras Raf ERK DG PKC P 靶基因 转 录 PLC IP3 Ca2+ 受体TPK途径

  17. CST途径 cAMP PKA G 蛋 白 激素 等 生理 效应 AC PLC CaM.PK IP3 -Ca2+ DG PKC 生长 因子 TF Ras MAPK P TPK 细胞 因子 不同通路间存在 交互通话（cross-talk） (非受体TPK) JAK 甾体 激素 胞浆受体

  18. 细胞信号转导异常与疾病 • 细胞信号转导(CST) 概述 • CST异常的环节和机制 • CST异常与常见疾病的关系

  19. 受体异常 受体后信号蛋白异常 靶蛋白异常 配体异常 • CST异常的原因和机制 • CST异常的发生环节

  20. 细胞外信号发放异常 • 体内神经和体液因子分泌异常 配体异常 • 病理性或者损伤性刺激 配体产生减少 配体产生增多 • 病原体及其产物的刺激 Toll样受体（toll-like receptor,TLR)

  21. 炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图

  22. 细胞外信号发放异常 • 体内神经和体液因子分泌异常 • 病理性或者损伤性刺激 • 病原体及其产物的刺激 • 导致细胞损伤的理化刺激 紫外线、离子射线、活性氧等

  23. 自身免疫性受体病 • 继发性受体异常 • 受体或受体后信号转导异常 • 受体异常与疾病 受体数量、结构或功能异常 • 家族性肾性尿崩症 • 胰岛素抵抗性糖尿病 • 雄激素抵抗征等 • 家族性高胆固醇血症 • 遗传性受体病

  24. 集合管上皮细胞 集合管腔  微丝管磷酸化 V2R ADH Gs PKA cAMP H2O AC ATP H2O 中枢性尿崩症 H2O ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症

  25. 自身免疫性受体病 • 受体或受体后信号转导异常 • 受体异常与疾病 • 遗传性受体病 抗自身受体的抗体 • 重症肌无力等 • 自身免疫性甲状腺病 ①刺激型受体抗体 ②抑制型受体抗体

  26. Gs Gq AC PLC cAMP DG IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病 TSH 甲状腺细胞膜 TSHR

  27. Gs Gq AC PLC 刺激型TSHR抗体 cAMP DG IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Graves病 弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 甲状腺细胞膜 TSHR

  28. Gs Gq AC PLC cAMP DG IP3 桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) 甲状腺细胞膜 TSHR 阻断型TSHR抗体 (-) 桥本病 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖

  29. 自身免疫性受体病 • 继发性受体异常 • 受体或受体后信号转导异常 • 受体异常与疾病 • 遗传性受体病 向下调节 向上调节

  30. Gs Gs P P P P Β抑制蛋白 Β抑制蛋白 受体的向下调节 配体 GRK PKA Gs P 再循环 内吞 受体去磷酸化 低pH 降解 溶酶体

  31. 自身免疫性受体病 • 继发性受体异常 • 受体或受体后信号转导异常 • 受体异常与疾病 • 遗传性受体病 继发性胰岛素抵抗

  32. 受体或受体后信号转导异常 • 受体异常与疾病 • 受体后的信号转导通路成分异常 基因突变 配体异常或病理性刺激 霍乱 霍乱毒素

  33. Gs AC (+) cAMP↑↑↑ 霍乱毒素 H2O PKA Cl- K+ 霍乱(P104) Gs 201Arg核糖化 肠上皮细胞 R 肠 腔

  34. 细胞信号转导异常与疾病 • 细胞信号转导(CST) 概述 • CST异常的环节和机制 • CST异常与常见疾病的关系

  35. 单环节的信号转导异常与疾病 • 配体异常与疾病 • 受体异常与疾病 • 受体后的信号转导通路异常与疾病

  36. 单环节的信号转导异常与疾病 • 多个环节的信号转导异常与疾病 • 肿瘤 • 促细胞增殖信号转导过强 • 抑制细胞增殖的信号转导过弱

  37. 多个环节的信号转导异常与疾病 • 肿瘤 • 促细胞增殖信号转导过强 • 生长因子增多 自分泌机制 • 受体表达增多或异常激活 • 胞内信号转导蛋白改变

  38. 生长因子 Pi GTP Grb2 Sos GDP GTP Raf Ras Ras MEK GDP ERK 基因表达 细胞增殖 细胞膜 RTK激活Ras-ERK信号转导通路

  39. 生长因子 Pi GTP Grb2 Sos GDP GTP Raf Ras Ras MEK GDP ERK 基因表达 细胞增殖 细胞膜   肿瘤细胞RTK激活Ras-ERK信号转导通路过强

  40. 多个环节的信号转导异常与疾病 • 肿瘤 • 促细胞增殖信号转导过强 • 抑制细胞增殖的信号转导过弱 如TGF-β途径信号转导过弱

  41. Smad2 -P Smad4 P- Smad2 Smad4 P- -P 抑制增殖 P- Smad4 Smad2 -P 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 TGF-β 细胞膜 胞浆 TGFβR 胞核 TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用

  42. Smad2 -P Smad4 P- Smad2 Smad4 P- -P 抑制增殖 抑制增殖 P- Smad4 Smad2 -P TGF-β 细胞膜  胞浆 TGFβR   胞核 TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用过弱

  43. 多个环节的信号转导异常与疾病 • 肿瘤 • 高血压心肌肥厚 • 炎症 • 其他疾病

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