抗癌性植物成份 Podophyllotoxin 胺類衍生物之合成 New amino derivatives of podophyllotoxin as antitumor agents

1. 抗癌性植物成份Podophyllotoxin胺類衍生物之合成New amino derivatives of podophyllotoxin as antitumor agents • 中文摘要 • Podophyllotoxin lignans 用於治療疾病的歷史已超過一千年，目前臨床上使用甚廣的etoposide(VP-16)即是podophyllotoxin 之半合成衛生物。Etoposide 在臨床治療肺部小細胞癌、睪丸癌等扮演著很重要的角色，最近更被用來治療AIDS所引起的卡波氏肉瘤。本實驗室楊藏雄等於1973年曾自蓮葉桐(Hernandia ovigera L.)中抽取出多量的desoxypodophyllotoxin ，因此今以此為原料合成etoposide 類似化合物。經由Wohl-Ziegler bromination'demethylation、SN1 substitution reaction 等步驟將etoposide 第4 位的-O- 以-N- 取代，如piperidine、morpholine、glucosamine 和cyclohexylamine 等合成4'-demethyl-4cyclohexylamino-4-desoxypodophyllotoxin(20)4'-demethyl-4-piperidyl-4-desoxypodophyllotoxin (21)、和4'-demethyl • -4-morpholyl-4-4-desoxypodophyllotoxin (22) ，且各分離出α-form 和β-form • 以供比較活性試驗。我們另從八角蓮中抽取得podophyllotoxin ，經由修飾的Kuhn's method 也成功的合成出化合物20、21、22。除了針對desoxypodophyllotoxin 和podophyllotoxin 第4 位作異立體取代基(isosteric substitution)的修飾，亦對lactone ring修飾，即以desoxypodophyllotoxin 為原料，與上述之amine 反應得到amide 類的衍生物：desoxypicropodophyllinic acid cyclohexylamide (27)、desoxypicropodophyllinic acid piperazide (28) 和desoxypicropodophyllinicacid morpholide (29)。初步活性試驗的結果顯示：化合物20b 即4'-demethyl-4β-cyclohexylamino-4-desoxypodophyllotoxin 對引起protein-linked DNA breakage 作用有很好的活性，幾乎是etoposide 的二位強。至於其它項目的活性試驗則尚委託進行中。