ENCEFALOPATIE MITOCHONDRIALNE

1. ENCEFALOPATIE MITOCHONDRIALNE

2. Mitochondria – po co są • Oksydacja kwasów tłuszczowych • Łańcuch oddechowy (kompleksy I – V) • Cykl mocznikowy • Transdukcja sygnałów • Mechanizm apoptozy

3. Mitochondria • W każdej komórce jest kilkaset mitochondriów • W każdym mitochondrium jest 4-10 mtDNA • mtDNA: 13 białek fosforylacji oksydacyjnej , 22 tRNA i 2 rRNA

4. Mitchondrialne DNA • 99.9% mtDNA pochodzi od matki • 0.1% od ojca (udokumentowano kilka przypadków dziedziczenia paternalistycznego) • Brak mechanizmów naprawczych – częstsze mutacje spontaniczne • Heteroplazja / homoplazja – rózny odsetek nieprawidłowych mitochondriów w komórce/tkance • Podczas podziałów komórkowych do komórek potomnych przekazywana jest różna ilość nieprawidłowych mitochondriów

5. Charakterystyczną cechą chorób mitochondrialnych jest czasem całkowicie odmienny obraz kliniczny tego samego defektu genetycznego, zależny od różnic w proporcjach zmutowanego mtDNA do mtDNA prawidłowego. Ta sama zmiana genetyczna może u jednego pacjenta objawić się cukrzycą i głuchotą, a u jego bliskiego krewnego ciężką encefalopatią z drgawkami i otępieniem.

6. Historia • 1959 – pierwszy pacjent ze zdiagnozowaną chorobą mitochondrialną • 1963 – mitochondria mają własne DNA • 1981 – zsekwencjonowanie ludzkiego mt DNA • 1988 – odkryto pierwsze mutacje patognomoniczne dla chorób mitochondrialnych • Lata 90 - “Boom” na choroby mitochondrialne; obecnie znanych ponad 40 jednostek chorobowych

7. Epidemiologia • 1/4000 dzieci w USA zachoruje na chorobę mitochondrialną do 10rż; • 1000-4000/rok dzieci w USA rodzi się z chorobą mitochondrialną • Dotyczy najczęściej dzieci i młodych dorosłych, lecz zdarzają się również zachorowania u ludzi starszych • Defekty mitochondrialne występuja również w DM II, chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera, chorobie niedokrwiennej serca oraz udarze mózgu.

8. Symptomatologia • Mitochondria z nieprawidłowym mtDNA mogą znajdować się w każdej komórce – objawy zaś najczęściej ujawniają się ze strony tkanek o największym zapotrzebowaniu metabolicznym: układ nerwowy (centralny, obwodowy i autonomiczny), mięśnie szkieletowe, nerki, serce, wątroba, oczy, uszy.

9. Symptomatologia • W chorobach mitochondrialnych występuje cała plejada objawów, m.in.: • migrenowe bóle głowy, napady wymiotów i bóli brzucha, niedożywienie, nietolerancja wysiłku, skurcze mięśniowe, parestezje, przewodzeniowo-sensoryczna utrata słuchu, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, niedoczynność przysadki (wielohormonalna), cukrzyca, niedokrwistość, niewydolność nerek, kardiomiopatia przerostowa, bloki przewodzenia w sercu (WPW), opóźnienie rozwoju, niskorosłość.

10. Diagnostyka • Wywiad - zwłaszcza rodzinny • Testy mtDNA leukocytów – często wynik ujemny, ze względu na heteroplazję oraz mniejszy odsetek zmutowanego mtDNA • Biopsja mięśnia szkieletowego – nagromadzenie mitochondriów pod sarkolemmą (włókna szmatowate), mozaikowy brak oksydazy cytochromu C, mutacje w wyekstrahowanym mtDNA • Podwyższone stężenie mleczanu we krwi lub PMR, podwyższone stężenie pirogronianu, ciała ketonowe

11. MELAS • Miopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes • Incydenty udaropodobne przed ukończeniem 30rż – pierwszy epizod między 4-15rż (objawy niedowładów połowiczych, napady padaczkowe, padaczka miokloniczna, ślepota korowa, utrata słuchu), rozwój prawidłowy do czasu ujawnienia choroby • Inne objawy: bóle głowy, wymioty, postępująca obustronna utrata słuchu, zaćma obustronna, ślepota korowa

12. Incydenty udaropodobne • Etiologia do końca nie poznana • Obecnie istniejące hipotezy wskazują na ogniskową nadpobudliwość neuronalną , której przyczyną jest dysfunkcja mitochondriów zwłaszcza w zakresie bariery krew-mózg i krew-PMR • Brak klinicznych czynników ryzyka

13. Incydenty udaropodobne • Najczęstsze objawy prodromalne - pulsujący ból głowy +/- nudności, wymioty, światłowstręt. • Częściowe lub wtórnie uogólnione napady drgawek wskazujące na lokalizację późniejszego deficytu • Gwałtowna poprawa deficytów neurologicznych, często w ciągu kilku dni lub tygodni, nawet u chorych z ciężkim niedowładem połowiczym, afazją czy utratą wzroku • Często obiektywnym deficytom neurologicznym (np. jednoimiennemu ubytkowi pola widzenia) towarzyszą zaburzenia zachowania (m.in psychozy, zachowania agresywne)

14. Incydenty udaropodobne – diagnostyka obrazowa • Zmiany hipodensyjne w TK oraz hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w MRI • Najczęściej zmiany występują w płatach potylicznych, ciemieniowych lub skroniowych . Nie wykazują związku z unaczynieniem. • Od 3 godziny do 8 miesięcy od zdarzenia zwiększony przepływ naczyniowy w obrębie uszkodzenia • Zwiększone stężenie mleczanu w PMR i krwi Obraz MRI w programie FLAIR

15. Incydenty udaropodobne • Histopatologicznie w barwieniu H-E w korze mózgu i móżdżku widoczne ogniska martwicy blaszkowatej, które poza przekraczaniem granic unaczynienia są nieodróżnialne od udarów wieloogniskowych; występuje również atrofia i zwyrodnienie gąbczaste • W ME widoczne komórki śródbłonka oraz mięśniówki naczyń wypełnione licznymi nieprawidłowymi mitochondriami, obrzęk komórek

16. MERRF • Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibres • Charakteryzuje się padaczką, ataksją i miopatią z występowaniem “włókien szmatowatych” w biopsji mięśni szkieletowych • uogólnione napady toniczno-kloniczne drgawek, padaczka miokloniczna, postępująca ataksja, demencja, zanik nerwów wzrokowych oraz utrata słuchu • Różny przebieg – od łagodnego do katastroficznego, prowadzącego do śmierci

17. MERRF • Najczęstszym objawem są mioklonie – często wywołane przez hałas bądź stymulację światłem • Ujawnienie choroby zalezy od nagromadzenia patologicznego mtDNA – często objawy ujawniają sie u dotychczas zdrowych dorosłych. • Dziedziczenie matczyne

18. LHON • Leber's Hereditary Optic Neuropathy • Na dnie oka zmiany typu teleangiektazji + zanik nerwu wzrokowego • Młodzi mężczyźni (10-30rż), zmiany najczęściej obustronne, utrata wzroku w ciągu 8 tygodni • Niekiedy LHON współistnieje ze zmianami podobnymi do stwardnienia rozsianego, ciężką encefalopatią, mielopatią, obwodową neuropatią, ataksją móżdżkową lub dystonią • Najczęściej homoplazja, nie ma zmian w biopsji mięśni

19. MNGIE • Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy • mitochondrialna encefalomiopatia dotycząca układu nerwowego, żołądka i jelit (AR) • 20-50rż , opadanie powiek, oftalmoplegia, przewlekłe jelitowe pseudozaparcia z miopatią mięśni szkieletowych i obwodowa neuropatia • przewlekłe nudności, wymioty, biegunki i zaburzenia wchłaniania – niedożywienie, kacheksja • wielokrotne delecje mtDNA w mięśniach szkieletowych

20. Zespół Leigha • Podostra martwicza encefalomiopatia • Heteroplazja >90%; jeżeli mniejsza zespół NARP (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa) • opóźnienie rozwoju lub regresja psychomotoryczna, ataksja, utrata wzroku, drgawki, neuropatia obwodowa, dysfunkcja pnia mózgu, hipotonia, zaburzenia oddychania, kwasica mleczanowa • Wczesny początek choroby – śmierć w pierwszych latach życia • MRI – degeneracja istoty szarej, ogniska martwicy w pniu mózgu; biopsja mięśni szkieletowych często bez zmian

21. CPEO • Chronic Progressive External Ophtalmoplegia • przewlekła zewnętrzna oftalmoplegia i obustronne opadanie powiek; często osłabienie siły mięśniowej • Może dojść do całkowitego porażenia mięśni okoruchowych • Z reguły przebieg łagodny, lecz może dojść do zaostrzeń • Jeden z elementów zespołu Kernes-Sayre (KSS) • W biopsji mięśni “włókna szmatowate” oraz mozaika oksydazy cytochromu c

22. Zespół Kernes - Sayre • Kryteria diagnostyczne : CPEO, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, ataksja, blok przewodzenia w sercu lub podwyższenie stężenia białka w PMR; zachorowanie przed 20 rż • Często we wczesnym dzieciństwie ciężka anemia, która ustępuje bez śladu • Wraz z postępem choroby pojawia się miopatia proksymalna • Największy odsetek mtDNA z delecjami w mięśniach szkieletowych • Rokowanie gorsze niż CPEO

23. LECZENIE • OBJAWOWE!!! • Stosowanie wtaminy C, K, tiaminy, ryboflawiny, co-enzymu Q10, L-argininy ??, dieta ?? • Operacyjne korekty opadania powiek, wszczepianie stymulatorów serca • Rehabilitacja – izometryczne skurcze mięśniowe poprawiają siłę mięśniową • Leczenie p\padaczkowe – ostrożnie z fenobarbitalem i kwasem walproinowym (hamują fosforylację oksydacyjną) • Dichloroacetate (DCA, Ceresine <25mg/kg/24h)

24. Dziękuję za uwagę !!!