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Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion

Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter. Infektiöser Durchfall. ● 1,9 Millionen Todesfälle = 3,3% aller Todesfälle (2002). ● Behandlung: orale Rehydrierung, Antibiotika.

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Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion

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Presentation Transcript

  1. Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter

  2. Infektiöser Durchfall ● 1,9 Millionen Todesfälle = 3,3% aller Todesfälle (2002) ● Behandlung: orale Rehydrierung, Antibiotika

  3. Kolonisierungsresistenz ● Flora ↔ Wirt:Mutualismus ● Kolonisierungsresistenz: Unvermögen eines Pathogen, sich in Gegenwart der kommensalen Flora anzusiedeln.

  4. Modulation der Darmflora Salmonella Typhimurium und Citrobacter rodentium ● Entzündung  Veränderung der Darmflora  Besiedlung durch Pathogen

  5. Hypothetische Mechanismen ● Pathogenförderung ● Nährstoff-Hypothese ●Kommensalenunterdrückung ● unterschiedliche Abtötung

  6. Zielsetzung Aufklärung einer der molekularen Mechanismen der Kommensalen-Unterdrückung durch Salmonella Typhimurium.

  7. Experimenteller Ansatz: murines Enteritis Modell Co-Infektion mit dem Modellkommensalen E. coli

  8. Verdrängung von E. coli

  9. Einfluss der Virulenzfaktoren Co-Kolonisierung: ● E. coli + avirulenteS. Tm ● Defekt in TTSS-1 und TTSS-2 ● Reproduktion wichtiger Aspekte der Kommensalen-Unterdrückung

  10. Direkte Interaktion: S. Tm vs. E. coli in vitro Co-Kultur:  Keine direkte Unterdrückung ● Vermutung: Beteiligung von Wirtsfaktoren

  11. ex vivo Proteomanalyse ● Reg3γ: selektiv bakterizid (gram positiv) ● ~70.000 Reg3β Moleküle / STm ● >70% STm lebensfähig Ist Reg3β an der Kommensalen- Unterdrückung beteiligt?

  12. Substitution der Reg3β-Expression ● Reg3β ersetzt die für die Unterdrückung notwendigen Virulenzfaktoren

  13. Bindung und bakterizide Wirkung ● Reg3β und Reg3γ: komplementäres, antimikrobielles Spektrum

  14. Peptidoglykan als Zielmolekül ● Reg3β und Reg3γ: Peptidoglykan als relevantes Zielmolekül

  15. Peptidoglykan-Varianten ● L-Lysin: Lactobacillus ● m-DAP: E. coli – Carboxylgruppe Bacillus – amidiert Wesentlicher Unterschied: Eine einzelne, negativ geladene Carboxylgruppe in E. coli

  16. Vergleich: Reg3β und Reg3γ ● R135 ist mit an der selektiven PGN-Interaktion beteiligt

  17. LPS vermittelter Schutz

  18. Lipid A - Modifikationen ● eine rigide LPS-Schicht verhindert den Zugang zum PGN ● Modifikationen von E. coli unzureichend

  19. Limitierte Proteolyse ● Trypsinverdau: Größenreduzierung

  20. Bakterielle Aggregation ● Präzipitation ● Verlust: bakterizide Wirkung ● bakterielle Aggregation ● selektives Einfangen von E. coli

  21. Einfluss der Aggregation in vivo Trypsin-resistentes Reg3β: Präzipitation bakterielle Aggregation bakterizide Wirkung ● Bakterielle Aggregation in vivo vernachlässigbar

  22. Stringentere ökologische Bedingungen Intakte Darmflora: ● kein Streptomycin ●Reg3β – Vorbehandlung ●Reg3β erhöht die STm Besiedlung in einer komplexen Darmflora

  23. Zusammenfassung Interaktion zwischen: ● Pathogen, ●Wirt ● und Darmflora

  24. Ausblick ●Aufklärung weiterer Faktoren: neben Reg3β z. B. Reg3α,γ,δ ●Therapiemöglichkeit: Interferenz mit Reg3-Lektinen durch isPGN

  25. Danksagung Prof. Dr. D. Bumann Prof. Dr. T. F. Meyer Prof. Dr. W. D. Hardt

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