Rekapitulace vývoj NS

1. Rekapitulace vývoj NS • Ranný vývoj NS resp. buněčná diferenciace je sérií indukčních interakcí, • kdy indukce určité skupiny buněk determinuje následně osud buněk sousedních • vznikají regionálně podmíněné odlišné populace neuronů či glií • Tvorba neurálního organizátoru • Tvorba nervové trubice • Tvorba regionálních rozdílů v nervové trubici

2. Diversifikace buněk • Řízena • Indukčními faktory kontrolující genovou expresi cílové buňky(např. vznik neuronů a glií) • Odpověď cílové buňky na indukční působení je dána historií jejího vývoje • Procesy vývoje neuronů jsou velmi podobné u obratlovců i bezobratlých • Podobnost signálních molekul • Podobnost receptorů • V různých vývojových stádiích NS jsou používány stále stejné principy

3. Embryonální vývoj NS • Zahrnuje vznik nadbytečných populací neuronů a glií • Populace řízeně redukovány neurotrofními faktory • Neurotrofní faktory ovlivňují • Fenotypové vyjádření neuronu • Přežívání • Nedostatek neurotrofních faktorů zahajuje řízený proces zániku neuronů

4. Navádění axonů k cílům • Specificita nervových spojů je nejzajímavější fyzikální vlastností NS • Současně podmiňuje jeho správnou funkci • Precizní spoje se tvoří s využitím principů: • Rozdělení dráhy migrace na kratší úseky a • Vyznačení dráhynaváděcími buňkami a difuzibilními chemickými signály • Prorůstající axon odpovídá na naváděcí signály prostřednictvím růstového vrcholu • Smyslová i motorická struktura • S biochemickým aparátem, který přeměňuje navázání ligandu na receptor v instrukce navádějící růstový vrchol

5. Naváděcí signály a receptory • Naváděcí signály • Rozpustné • Na membránu vázané • Na extracelulární matrix vázané molekuly • Receptory na růstovém vrcholu • Adhezní molekuly podobné imunoglobulinům

6. Synaptogeneze • Vysoce interaktivní proces • Anterográdní signály cílové tkáně • U NS - klíčový signál cílové tkáně je agrin • Prostřednictvím tyrosin kinázy MuSK aktivuje rapsyn • Rapsyn mediuje agregaci Ach receptorů • Neuroreguliny a elektrická aktivita regulují syntézu Ach receptorů • Retrográdní signály zahrnují rozpustné trofické faktory a proteiny asociované s matrix – • u NS -laminin

7. Vytvořené spoje jsou upravovány interakcís prostředím

8. Spojení mezi smyslovými oblastmi mozku je realizováno 2 vývojovými programy • Zmiňovanými naváděcími signály a • Neuronální aktivitou • Naváděcí signály • Navádějí axony ze specifických oblastí periferie do šířeji definovaných cílových oblastí • Kontrolují neuronální identitu • Iniciují formování synapsí • Po vytvoření synaptických kontaktů další vývoj závisí na • Koordinaci neuronální aktivity mezi presynaptickými a postsynaptickými neurony

9. Zraková percepce • Axony savčích retinálních gangliových neuronů jsou naváděny v optickém nervu k cílovým buňkám v • nc. geniculatus laterale • Axony neuronů nc. geniculatus laterale jsou naváděny do • zrakové kůry • Vstupy z každého oka končí ve sloupcích okulární dominance • Korespondující body retin obou očí (procházející sloupci okulární dominance) dále konvergují ve zrakové kůře na společný cílový neuron(nad a pod 4C vrstvou)

10. Normální makak Makak s monokulární deprivací – 2 týdny 4 korová vrstva Injekce radioaktivního prolinu, sekce a rekonstrukce 4. vrstvy

11. Sloupce okulární dominance jsou reorganizovány po narození • Vstupy (z nc. geniculatus laterale) z obou očí se zpočátku překrývají • Segregace do sloupců okulární dominance je řízena aktivitou z obou očí - smyslovou zkušeností • Nerovnováha v aktivitě vede k nepravidelnostem ve tvorbě sloupců • To ovlivňuje schopnost vidění • Nerovnováha může být • Vývojově podmíněná nebo • Experimentálně navozená

12. Receptivní pole neuronů 4 korové vrstvy v různých stádiích po narození Narození L R 6 týdnů L L L R R R L R

13. Normální vývoj zrakového systému závisí na koordinaci vstupů z obou očí • Koordinace zahrnuje • Spolupráci mezi aferentními vstupy stejného oka a • Soutěžení mezi aferentními vstupy obou očí • Synchronizovaná aktivita aferentních vstupů ze stejné oblasti retiny jednoho oka posiluje synapse všech kooperujících vláken • Synapse nekooperujících vláken degenerují

14. Mono-okulární deprivace Normální Deprivované oko Reverse P P L L L P

15. Normální stimulace Nucleus geniculatus lateralis P L P Normální rozvrstvení, zakončení gangliových buněk v jedné vrstvě

16. Absence stimulace - TTX Nc. geniculatus lateralis Absence vrstev, zakončení Gangliových buněk v celém jádře Podobné změny větvení pozorovány i ve 4. korové vrstvě

17. Existuje kritické období, kdy je třeba vstupů z obou očí, aby k vývoji korové slepoty nedošlo • Spolupráce a soutěžení ovlivňuje tvorbu sloupců okulární dominance během kritické periody • Během kritické periody může být rovnováha aktivit z obou očí měněna, vyvolané změny jsou relativně reverzibilní • Po kritické periodě jsou existující spoje méně ovlivnitelné

18. Denervace a regeneracev dospělosti

19. Denervace • Neurony a glie mohou regenerovat po poškození axonu (axotomie) • Distální segment zaniká • tzv. Wallerianova degenerace: • Myelin degeneruje a • Invadují fagocyty • Chromatolýza v buněčném těle • Presynaptické terminály se odtahují a jsou obalovány gliemi • Aktivace mikroglií a astrocytů • Tvorba jizev • Degenerace se šíří anterogradně i retrográdně

20. Bazální vrstva Svalové vlákno Normální Motoneuron Axotomie Léze Axonální a myelinové zbytky Invadující makrofágy Regenerace Nervosvalové spojení

21. Normální Axotomie Regenerace Retrográdní synaptická degenerace Přerušený axon

22. Regenerace • Regenerace NS je různá u různých živočišných skupin • Regenerace u savců je omezená • Více regenerují periferní nervy • Regenerace obvykle není dokonalá • Centrální poškození jsou trvalá

23. B Regenerace u obratlovců Krysa Znovuobnovení funkce vázáno na určité období A Regenerace u obojživelníků je značná

24. Regenerační kapacita u člověka a primátů je omezená

25. Regenerace je větší na periferii než v CNS • Na periferii, v autonomním a smyslovém NS • Distální část axonu zaniká, • Obalové struktury zůstávají • Z proximálního pahýlu vyrůstá nový axon, • Naváděn • Chemotropními faktory • Schwanových buněk • Cílové tkáně • Adhezivními molekulami • Obalových struktur • Obnovuje se synaptické spojení na periferii i v centru • Není často ideální,

26. Rašení

27. Regenerace synapsí následuje po regeneraci axonů Fetální Embryonické Ach abjd mRNA Dospělé Ach abde Dospělce mRNA Dospělá - denervovaná Denervovaná a stimulovaná

28. V CNS chybí růstové a převládají inhibiční faktory • Transplantační pokusy • Periferního nervu do mozku • Centrálních axonů na periferii vedlz k závěrům: • V CNS chybí růst stimulující faktory (NGF a BNGF - Schwanových bb) • Centrální myelin je potentní inhibitor růstu axonů • Centrální neurony mají v membráně méně proteinů potřebných k prodlužování • CNS účiněji tvoří jizvy v místě poškození

29. DR ganglion Motoneuron Regenerace v CNS blokována gliemi Primární Aferentní vlákna Axony smyslových neuronů a motoneuronů regenerují na periferii ale ne v CNS Astrocyty se podílejí na Tvorbě jizev Periferní axon Léze Gliová jizva Regenerace

30. Terapeutické intervence mohou zvýšit regeneraci v CNS u člověka • Infuze trofinů, • Protilátek proti inhibičním faktorům • Transplantace fetálních neuronů • Podávání protizánětlivých látek (methylprednisolon po míšních zraněních)

31. Rekonstrukce mozečkových okruhů Embryonální mozečková tkáň E12 Dospělá myš

32. Regenerace 6-7 dní po transplantaci

33. Regenerace axonů pokračuje regenerací synapsí • Periferní regenerace efektivnější než centrální • Formování synapsí zahrnuje již popsané procesy – interaktivní proces integrující anterográdní i retrográdní signály • Anterográdní signály • Klíčový signál cílové tkáně je agrin • Prostřednictvím tyrosin kinázy MuSK aktivuje rapsyn • Rapsyn mediuje agregaci Ach receptorů • Neuroreguliny a elektrická aktivita reguluje syntézu Ach receptorů • Retrográdní signály zahrnují rozpustné trofické faktory a proteiny asociované s matrix - laminin

34. Sexuální diferenciace nervového systému

35. Sexuální diferenciace reprodukčního systému je základní charakteristika vývoje • Vývoj varlat závisí na „Testis Determining Factor“ • Sexuální diferenciace interních a externích genitálií a dalších struktur vč. NS závisí na hormonech produkovaných varlaty

36. Mozek prodělává hormonálně závislou sexuální diferenciaci • Hormony gonád mají • Permanentní vliv na vyvíjející se CNS a • Přechodný vliv na dospělý mozek • Testosteron často označován za samčí sexuální hormon, • Estrogen a progesteron za samičí • Ve skutečnosti však každé pohlaví má specifickou kombinaci • Působení steroidních hormonů • Prostřednictvím steroidních receptorů – aktivace či inhibice genů • Přímý vliv na membránu

37. Expozice vyvíjejícího se mozku testikulárním hormonům je nezbytná k sexuální (samčí) diferenciaci CNS • Testosteron je maskulinizující hormon pro mnoho sexuálně dimorfických mozkových charakteristik • U krys jsou sexuálně dimorfické např. • Jádro v preoptické části hypothalamu • Objem je 5x větší u samců než u samic • Tloušťkamozkové kůry a v • Asymetrie hemisfér

38. Hormonálně navozené změny mozkových struktur nejsou omezeny na vyvíjející se NS • Aktivita pohlavních žlaz může být podkladem sezónních změn v neuroanatomiiNS • Na pohlavní aktivitu vázané změny mozku probíhají v dospívání • Specifické změny v sex-specifických strukturách mozku pak ovlivňují specifické chování • Tyto změny se předpokládají také v lidském mozku

39. Možná existuje genetický a anatomický podklad homosexuality • Zvýšená korelace výskytu homosexuality u jednovaječných dvojčat • Post mortem examinace • Suprachiasmatické jádro je větší u homosexuálů • Hypothalamické jádro INAH-3 menší u homo než u hetero • Vyžaduje konfirmaci

40. Sexuální diferenciace mozku není vše nebo nic • Zahrnuje několik nezávislých procesů s • rozdílnými časovými charakteristikami, • závislostmi na hladinách hormonů, • postihující rozdílné anatomické struktury • Je možné, že hormonální produkce může ovlivnit diferenciaci NS v jen určité části mozku • Nerovnováha pak může ovlivnit sexuální orientaci