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PLACE DE L’HYDROMORPHONE INJECTABLE DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR CANCEREUSE

PLACE DE L’HYDROMORPHONE INJECTABLE DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR CANCEREUSE. PHARMACIEN CHENUT T. INSTITUT JULES BORDET. 1. HISTORIQUE.

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PLACE DE L’HYDROMORPHONE INJECTABLE DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR CANCEREUSE

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  1. PLACE DE L’HYDROMORPHONE INJECTABLE DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR CANCEREUSE PHARMACIEN CHENUT T. INSTITUT JULES BORDET

  2. 1. HISTORIQUE • 1806 : Sertürner, apprenti pharmacien allemand, parvient à isoler de l’opium une substance cristalline qu’il nommera morphine (gr. Mορφευς : dieu du sommeil)1. • 1832 : isolement de la codéine par Robiquet • 1920 : synthèse de l’hydromorphone par Knoll2. = dérivé semi-synthétique de la morphine = agoniste sélectif des récepteurs μ (comme la morphine) = 7,5x plus puissant que la morphine3 • 1998 ca : premières publications de l’efficacité de l’hydromorphone dans le traitement de la douleur cancéreuse3. ___________ • SCHORDERET M. et al., Pharmacologie des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques, Paris-Genève, 1998, 1010 p. • McDONALD C.-J. et al., Hydromorphone, dans CME Bulletin Palliative Medicine, 1/1 (1998), pp.10-12. • QUIGLEY C. et WIFFEN P.-A., Systematic review of hydromorphone in acute and chronic pain, dans J. Pain and symptom Management, 25 (2003), pp.169-178; MASEREEL B., Nouvelles entités chimiques entrant dans la composition de spécialités pharmaceutiques commercialisées en Belgique, dans Journal de Pharmacie de Belgique, 59/1 (2004) pp. 1-12.

  3. 2. DESCRIPTION4 • Structure chimique : 4,5-α-epoxy-3-hydroxy-17-methyl-morphinan-6-one • Formule chimique : C17H19NO3 • Synonymes : 7,8-dihydromorphinone ; dimorphone • Poids moléculaire : 285,341 ___________ • MOFFAT A.-C. et al., Clarke’s isolation and identification of drugs, 2nd Edition, The Pharmaceutical Press, 1986, 1223 p. ; Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p.

  4. Classe ATC : N02AA03 • Noms déposés : Palladone® Slow Release et Palladone® Immediate Release • Dosages : - 4mg, 8mg, 16mg et 24mg (Slow Release) - 1,3mg et 2,6mg (Immediate Release) • Voie d’administration : orale • Excipients : Slow Release: - cellulose microcristalline, hydroxypropylméthylcellulose, éthylcellulose, siliciumcolloïdale, dibutyl sébacate. - capsules : gélatine, laurylsulfate sodium, indigotine (E132) (4,16 et 24mg), dioxydede titane (E171), érythrosine (E127) (4 et 8mg), oxyde de fer (E172) (16mg). Immediate Release: cellulose microcristalline, lactose anhydrique, érythrosine, oxyde de fer (E172), dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, gélatine

  5. Conservation : endroit sec et à température ne dépassant pas les 25°C. • Durée de conservation : 2 ans • Prix : - 30 caps à 4mg 26,38€ (B) → prix par gélule : 0,88€ - 30 caps à 8mg 42,71€ (B) → prix par gélule : 1,42€ - 30 caps à 16mg 72,38€ (B) → prix par gélule : 2,41€ - 30 caps à 24mg 89,43€ (B) → prix par gélule : 2,98€ - 28 caps à 1,3mg 9,45€ (D) → prix par gélule : 0,34€ - 28 caps à 2,6mg 18,99€ (D) → prix par gélule : 0,68€

  6. 3. INDICATIONS THERAPEUTIQUES5 • Soulagement des douleurs graves et persistantes (Slow Release) • Titration de la dose analgésique lors du passage de la morphine à l’hydromorphone (Immediate Release) • Douleur de rupture pendant un traitement aux gélules d’hydromorphone à effet prolongé (Immedaite Release) RAPPEL6 : • Définition : expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en fonction d’une telle lésion. La douleur est donc aussi bien une sensation (rendue consciente par les stimuli qui la provoquent) qu’une expérience émotionnelle. • Classification : - nociceptive ou neuropathique - aigüe ou chronique - bénigne ou maligne • Causes multiples : - maladie elle-même (comme la progression d’une tumeur) - traitement (comme une chimio et tout ce qui y est associé) - infections - … ___________ • Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p. • Standards, Options et Recommandations 2002 pour les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte, mise à jour (rapport abrégé), Paris, 2002, 15 p.

  7. 4. MECANISME D’ACTION • Hydromorphone = agoniste sélectif des récepteurs μ7 RAPPEL8 : • Grâce à l’analyse approfondie de l’effet pharmacologique in vitro et in vivo de plusieurs dizaines d’opiacés, identification de 3 types et sous-types de récepteurs : OP3 :→ μ1: haute affinité pour la morphine (analgésie supraspinale) → μ2: plus faible affinité pour la morphine (analgésie spinale, depréssion respiratoire, dépendance physique) OP1 : → δ1 et δ2 : affinité aux enképhalines (analgésie spinale et supraspinale) OP2 :→ κ1, κ2 et κ3 : affinité à la dynorphine (analgésie spinale et supra., sédation, myosis?, hallucinogène?) ___________ • McDONALD C.-J. et al., op.cit. • SCHORDERET M. et al., op.cit..

  8. 5. HYDROMORPHONE DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR CANCEREUSE • Le traitement de la douleur est basé sur l’échelle analgésique définie par l’OMS9 → Stratégie en 3 paliers PALIER III Douleurs intenses à très intenses PALIER II Douleurs modérées à intenses Opioïdes forts PALIER I (morphine, hydromorphone) Douleurs faibles à modérées Opioïdes faibles + (codéine, tramadol…) Non-opioïdes ± adjuvant Non-opioïdes ± adjuvant + (AAS,paracétamol et AINS) Non-opioïdes ± adjuvant DOULEURS CANCEREUSES ___________ • WHO-Guidelines on cancer pain treatment, Genève, 1996.

  9. = Traitement par rotation des opioïdes10 • Définition : changement d’un opioïde par un autre ; se justifie lorsque survient une diminution du ratio bénéfice/risque. • Indications : - principale : survenue d’effets indésirables rebelles malgré un traitement symptomatique adéquat (nausées, troubles de la fonction cognitive,…) - autres : phénomène de résistance aux opioïdes défini par une absence d’efficacité et d’effets indésirables malgré une augmentation rapide et massive des doses ___________ • Standards, Options et Recommandations 2002.

  10. Rotation réalisée entre tous les opioïdes agonistes purs : morphine, hydromorphone, méthadone, fentanyl → pas de critères de choix validés permettant de privilégier l’ordre ou le choix des opioïdes. → choix en fonction des précautions d’emploi et des contre-indications de chacun • Rotation doit tenir compte des doses équianalgésiques

  11. 6. INDICATIONS DE L’HYDROMORPHONE IV • Voie orale impossible (pathologie, nausées et vomissements,…) • Risque occlusif • Malabsorption digestive (fistules, diarrhées,…) • Polymédication orale gênante • Impossibilité d’administration par sonde nasogastrique → Mise en place d’un cathéter de voie centrale

  12. 7. PREPARATION DE L’HYDROMORPHONE IV • Hydromorphone HCL (1g.,Ph.Eur., Belgopia, aut.756R03062,CNK 2121-259) • Belgopia, rue Fonds Jean Pâques, 8 B-1348 LLN Tél. : 010/48.31.11 • Bon de stupéfiant • Délai de livraison ; 4-5j. • Prix : 50€/g (à payer comptant à la livraison) • Préparation : Travail sous flux horizontal Pharmacie INST. BORDET Apotheek 1g dissout dans 20ml de NaCl 0,9% (Mini-Plasco Braun) Rue Héger Bordet, 1 1000 Bruxelles Filtration sur 0,22µm Millex® (Millipore) ☻ Injection dans poche NaCl 0,9% 100ml Viaflo (Baxter)PERFUSION D’HYDROMORPHONE → Poche à 10mg/ml CONC:…..MG/ML • Stabilité12 : 42j à 4°C Hydromorphone HCl ….mg 42j à 23°C NaCl 0,9 % ….ml 30j à 30°C N° Prep : Exp.: … par précaution, préparée au jour le jour (pyrogène) Date Prep : Us.Int.-In gebruik • Prix de la préparation : ± 60€ • N.B. : Dilaudid-HP® (Abbott USA) 10mg/ml AMP 1ml 12,05€ __________ • TRISSEL L.-A., Handbook on Injectable Drugs, 12e edition, American Society of Health-system Pharmacists, 2003, 1522 p.

  13. 8. PHARMACOCINETIQUE14 1. Per os : Absorption: - au niveau du tractus gastro-intestinal libération indépendante du pH biphasique __________ • HAGEN N. et al., Stedy-state pharmacokinetics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in cancer patients after immediate and controlled release hydromorphone, dans The journal of clinical pharmacology, 35 (1995), pp.37-44 ; VALLNER J.-J. et al, Pharmacokinetics and bioaviability of hydromorphone following intravenous and oral administration to human subject, dans Ibid., 21 (1981), pp.152-156 ; HILL H.-F. et al., Multiple-dose evaluation of intravenous hydromorphone pharmacokinetics in normal human subject, dans Anesthesia and Analgesia, 72 (1991), pp.330-336.

  14. biodisponibilité : 30 à 35% T max : 4,78h Temps nécessaire pour atteindre état d’équilibre (Css) : 2-3 j. Une dose de 12mgSR/24h = 4x3mgIR toutes les 6 heures

  15. Distribution:- liaison aux protéines plasmatiques faibles (8 à 20 %) - Vd : 1L/kg Métabolisme: - hépatique - métabolites : hydromorphone-3-glucuronide, hydromorphone-3-glucoside, dihydroisomorphine-6-glucuronide (dihydroisomorphine-6- glucoside, dihydroisomorphine, dihydromorphine) Elimination: - rénale - T1/2 : 18h - métabolites (30%) et hydromorphone (6%) retrouvés dans les urines 2. IV : Vdss: 295L T1/2 : 3h CL : 1,66L/min

  16. 9. MODE D’ADMINISTRATION15 1. Per os : Slow Release: - capsule à avaler sans broyer ni mâcher - possibilité d’ouverture des gélules - toutes les 12h (4mg 2xj et augmentation progressive si nécessaire) Immediate Release: - gélule à avaler sans broyer ni mâcher - 1,3 à 2,6mg toutes les 4h 2. IV : Au cas par cas __________ • Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p.

  17. 10. PRECAUTIONS D’EMPLOI16 • Diminution de la posologie chez l’insuffisant rénal, l’insuffisant hépatique, la personne âgée et les personnes présentant une réduction de la réserve respiratoire • Pas d’utilisation durant les premières 24h suivant une intervention chirurgicale • Arrêt de 24h avant une opération chirurgicale __________ • KUCZYNSKA J., Drugs in Renal Failure : Opioid Analgesics, dans South West Medicines Information and Training (2005), pp.1-8; Notice scientifique Palladone®;Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p.

  18. 11. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES17 • Renforcement de l’action des médicaments agissant sur le système nerveux central par l’hydromorphone (! Neuroleptiques, anesthésiques, sédatifs,…) • IMAO • β-bloquant • Anti-H1 • Alcool18 __________ • KUCZYNSKA J., Drugs in Renal Failure : Opioid Analgesics, dans South West Medicines Information and Training (2005), pp.1-8; Notice scientifique Palladone®;Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p. • FDA Alert : Alcohol-Palladone Interaction (07/2005) ; The Medical Letter, (1214), 2005, p.61.

  19. 12. CONTRE-INDICATIONS19 • Sensibilité connue à l’hydromorphone • Dépression respiratoire (! Patients asthmatiques) • Insuffisance hépatique grâve • Alcoolisme • Ileus paralytique • Grossesse (teratogène chez la souris, passe dans le lait maternel) • IMAO (respecter un délai de 2 semaines de fenêtre thérapeutique) • Intervention chirurgicale __________ • Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p.

  20. 13. EFFETS SECONDAIRES20 • Au niveau du système gastro-intestinal: Constipations, nausées et vomissements (traitement symptomatique à l’aide de laxatif et d’antiémétique) • Au niveau vasculaire: Hypotension • Au niveau respiratoire: Dépression respiratoire • Vertige, asthénie, hébétude • Sédation, tolérance et dépendance physique → Diminution progressive des doses sinon risque d’apparition de symptômes de sevrage __________ • Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p.

  21. 14. SURDOSAGE21 • Symptômes = ceux apparaissant avec la morphine • Antidote: Naloxone® → 0,8mg par voie IV → perfusion 2mg dans 500ml de NaCl 0,9% ou Glucose 5% • Lavage gastrique __________ • Compendium 2005, 23e edition, Bruxelles, 2005, 2847 p.

  22. MERCI DE VOTRE ATTENTION

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