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Stress Ossidativo

Stress Ossidativo. La produzione di ROS è catalizzata da metalli legati a proteine. SOD. H 2 O 2 + O 2. Catalasi. H 2 O + O 2. Reazioni di Fenton e di Haber-Weiss. O 2 -• + Fe 3+ ® Fe 2+ + O 2 Fe 2+ + H 2 O 2 ® OH - + Fe 3+ + OH • _________________________________________________

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Stress Ossidativo

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Presentation Transcript

  1. Stress Ossidativo

  2. La produzione di ROS è catalizzata da metalli legati a proteine

  3. SOD H2O2 + O2 Catalasi H2O + O2 Reazioni di Fenton e di Haber-Weiss O2-• + Fe3+® Fe2+ + O2 Fe2+ + H2O2® OH- + Fe3+ + OH• _________________________________________________ O2-• + H2O2® OH- + O2 + OH•

  4. Enzimi coinvolti nell’omeostasi dei ROS • Superossido dismutasi (Mn e Cu/Zn) • Catalasi (Fe) • Glutatione perossidasi (Se) • Glutatione S-transferasi • GSSG reduttasi (NADPH) • NO sintasi (Fe)

  5. Transferrina

  6. Transferrina Tyr192 HCO3- Asp60 Tyr92 His253

  7. Stress ossidativo nel SNC Pro-ossidanti Anti-ossidanti Catalasi SOD GSH Px; GSH Vitamine C / E Acido urico Ossigeno e glucosio PUFA Metalli di transizione

  8. Perossidazione lipidica • PUFA (Es. ac. arachidonico) Posizione bis-allilica ·OH H H ·O – O·

  9. da lipidi-idroperossido a HNE O – OH O H OH

  10. Isoprostani

  11. Ossidazione proteica • Modificazione covalente di una proteina indotta da ROS o intermedi dello stress ossidativo

  12. Ossidazione proteica • Causata da: • agenti chimici (H2O2, Fe2+, Cu+, glutatione, HOCl, HOBr, 1O2, ONOO-) • Fagociti attivati (oxidative burst activity) • luce UV, ozono • Lipidi idroperossidi (HNE, MDA, acroleina) • Mitocondri (intermedi della catena respiratoria) • Ossidoreduttasi • Farmaci e loro metaboliti

  13. Ossidazione proteica • Cys e Met sono gli aminoacidi più suscettibili di ossidazione • Possono essere reversibili se le cellule possiedono l’opportuno sistema enzimatico • metionina solfossido reduttasi • tioredossine, ecc. • possibile funzione regolatoria • “sacrificial scavengers”

  14. Ossidazione proteica • Aminoacidi ossidati da ioni metallici: • Pro (g-glutammilsemialdeide) • Arg (g-glutammilsemialdeide) • Lys (semialdeide amminoadipica) • Thr (amminochetobutirrato)

  15. Ossidazione proteica indotta da HOCl • Formazione di clorotirosine e ditirosine • Dipende solo dalla mieloperossidasi, riflettendo l’attività di neutrofili e monociti • E’ un marker dello stress ossidativo di tipo infiammatorio

  16. Ossidazione proteica e perossidazione lipidica • Addizione covalente di HNE, MDA, acroleina a residui Lys, Cys e His • Origine aspecifica, prevalentemente ioni metallici e radiazioni ionizzanti • Importante nelle malattie neurodegenerative

  17. Lewy bodies in cortical neurons of DLBD demonstrate hydroxynonenal (A) and carboxymethyllysine (B) immunoreactivity. Scale bar, 20 μm.

  18. Fattori genetici che causano stress ossidativo in malattie neurodegenerative • Catena leggera della ferritina • loss-of-function pantotenato-chinasi • Ceruloplasmina • Fratassina • BACE, preseniline • ATP7B • a-Sinucleina • gain-of-function Cu,Zn-SOD • Neuroferritinopatia • Sindrome di Hallervorden-Spatz • Aceruloplasminemia • Atassia di Friedreich • Malattia di Alzheimer • Malattia di Wilson • Malattia di Parkinson • Sclerosi laterale amiotrofica familiare

  19. Sindrome di Hallervorden-Spatz(NBIA-1)

  20. Fratassina(Atassia di Friedreich) • Espansione GAA nel primo introne • Accumulo di Fe mitocondriale • Ridotta funzionalità proteine Fe/S • Neurodegenerazione • Cardiomiopatia

  21. Ab lega Cu2+

  22. Gruppi carbonilici (ossidazione proteica) nella malattia di Alzheimer J. Hysto. Cyto. 46;731-736, 1998

  23. Addizione di HNE (perossidazione lipidica) nella malattia di Alzheimer

  24. Malattia di Wilson

  25. Anello di Kayser-Fleischer Malattia di Wilson

  26. Stress ossidativo nel terminale nigrostriatale Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet. 2002

  27. Specie reattive dell’ossigeno H2O2 Aime, Bergamasco, Casu, Digilio, Fasano, Giraudo, Lopiano, Movement Disorders, 2000. Il sistema ferro-neuromelanina amplifica lo stress ossidativo

  28. Interazione tra dopamina ossidata (DAQ) e a-sinucleina Sulzer, Nature Med. 2001

  29. Patologie da aggregazione proteica • Ab • a-Sinucleina • Huntingtina • Proteina Prionica • Malattia di Alzheimer • Malattia di Parkinson • Corea di Huntington • Malattia di Creutzfeld-Jacob

  30. Fibrille di a-sinucleina(M. di Parkinson) Conway et al., Science 2001

  31. Proteina Prionica

  32. Designed protein tetramer zipped together with a hydrophobic Alzheimer homology: A structural clue to amyloid assembly

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