Vilasinee Hirunpanich B. Pharm., M.Sc In Pharm(Pharmacology)

1. Antidysrhythmic Drugs Vilasinee Hirunpanich B. Pharm., M.Sc In Pharm(Pharmacology)

2. Antidysrhythmic drugs Definition: ความผิดปกติของอัตราการเต้นหรือจังหวะการเต้นของหัวใจ Symptom: Palpitation Dizziness Syncope Diagnosis: EKG (ECG)

4. action potential (AP) ของ cardiac cell Phase 2 Phase 3 Phase 0 Phase 4

6. ชนิดของ Dysrhythmia • Atrial arrhythmias • Supraventricular arrhythmias • Ventricular arrhythmias

7. กลไกการเกิด dysrhythmias 1. การผิดปกติของการสร้างสัญญาณไฟฟ้าหัวใจ (Abnormal impulse generation) 2. การผิดปกติของทิศทางการนำส่งสัญญาณไฟฟ้าหัวใจ (Abnormal impulse conduction)  Conduction delay or block  Re-entry

8. 1.การผิดปกติของการสร้างสัญญาณไฟฟ้าหัวใจ • Automaticity • มีเซลล์อื่นๆที่ไม่ใช่ SA-node เป็นตัวกำหนดให้เกิดการส่งสัญญาณไฟฟ้าหัวใจ เช่น Purkinje fiber • สาเหตุอื่นๆเช่น sympathetic nerve system stimulation Ex. beta-stimulation K+ imbalance เช่นภาวะ hypokalemia hypoxia การกระตุ้นของ catecholamine

9. 2. การผิดปกติของทิศทางการนำส่งสัญญาณไฟฟ้าหัวใจ • การนำส่งสัญญาณไฟฟ้าหัวใจในทิศทางที่ผิดปกติ • ลักษณะของการเกิด • Heart block (AV-block)- เกิดจากการทำลายของ conducting system • การเกิด re-entry คือ การเกิดการกระตุ้นใหม่ในที่เดิมหลังจากการเกิด refractory period

10. Re-entry

11. Abnormal electrocardiogram

12. การรักษา • 1. กด automaticity โดย • การลด slope ของ phase 4 depolarization • เพิ่ม threshold ของการเกิดสัญญาณไฟฟ้าหัวใจให้มีค่าสูงขึ้น • 2. ปรับทิศทางการนำไฟฟ้าหัวใจให้เป็นปกติ • กดการนำสัญญาณไฟฟ้าหัวใจที่ผิดปกติ • เพิ่ม refractory period (effective refractory periods)

13. Antiarrhythmic drugs

14. Mechanisms • Sodium channel blockade • Blockade of sympathetic autonomic effect in heart • Prolongation of the effective refractory period • Calcium channel blockade

15. Group of antiarrhythmic drugs Class I: Sodium channel blockers (Potent local anesthetic) ลดการเกิด phase O จึงมีผลลด excitability, conduction velocity Class IA: Quinidine, Procainamide, Disopyramide Class IB: Lidocaine, Tocainide, Mexiletine, Phenytoin Class IC: Flecainide

16. Group of antiarrhythmic drugs (cont) Class II: Sympatholytics drugs Beta-blockers Class III: Prolongation of the effective refractory period Amiodarone, Sotalol, Bretylium Class IV: Calcium channel blockers Verapamil, Diltiazem, Bepridil (not nifedipine)

17.  Class II  Beta-agonist Pacemaker current Phase 4 Fast inward current (Na+)  Class I  Class III, IA, IB Re-entry Phase 0 Slow inward current (Ca2+) Class IV   Beta-agonist Phase 2 Class II contraction

18. Class I -Blockade of cardiac sodium channel -Decrease conduction velocity in atria, ventricle and His-purkinje system • Class IA Quinidine, procainamide, disopyramide • Mechanism Reduced rate of fast inward Na+ current during phase 0  action potential (delay repolarization)

19. Class IA (cont) ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา • slowing impulse of conduction velocity • ลด phase 4 depolarization ectopic pacemaker cell • เพิ่ม ventricular effective refractory periods • Immediate speed of association with activated/inactivated Na+ channel

20. Quinidine • Prototype ของยากลุ่ม class IA • ยามีฤทธิ์ anticholinergic effect ร่วมด้วย อาจทำให้หัวใจเต้นเร็วขึ้น ซึ่งอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด arrhythmia มากขึ้น • Widen QRS complex( by slowing depolarization of ventricle) & prolong QT interval (by delaying ventricular repolarization) • สามารถดูดซึมได้ดีจาก GI & ขับออกทางปัสสาวะ • ยามีฤทธิ์เป็นด่างอ่อนดังนั้นในภาวะที่ปัสสาวะเป็นกรดมากขึ้นจะทำให้ยาถูกขับออกได้มากขึ้น • มี therapeutic index ต่ำ • Supraventricular and venticular dysrhythmia

21. Pro-arrhythmic activity Anticholinergic effect (Atropine like effect) induced reflex tachycardia (prevent by prior giving beta-blocker)

22. Toxicity Heart: ยามีผลยับยั้ง vagal effect ซึ่งเพิ่ม sympathetic response ในหัวใจ, AV block เปลี่ยนแปลง EKG ทำให้ prolong QT interval others: GI..…..diarrhea, GI upset cinchonism.......tinnitis, headache, nausea, vertigo, disturbed vision (quinidine syncope) rash, edema, fever

23. Drug interactions • Digoxin (quinidine ไล่ที่ digoxin จาก binding sites) • Warfarin • Phenytoin • phenobarbital

24. Procainamide • การออกฤทธิ์คล้ายกับยา quinidine แต่มี anticholinergic effect น้อยกว่า • N-acetylprocainamide เป็น active metabolized ถูกกำจัดโดย hepatic metabolism • มีอาการข้างเคียงต่อ GI น้อยกว่า quinidine • การใช้ยาในระยะยาวอาจทำให้เกิด agranulocytosis, neutropenia หรือ lupus erythematosus like syndrome.(idiosyncracy) • RX: atrial and ventricular dysrhythmias

25. Disopyramide • ฤทธิ์คล้ายกับ quinidine แต่มี antimuscarinic effects มากกว่า • Widen QRS and QT-interval • มีฤทธิ์ Negative inotropic actions, severe hypotension ซึ่งเป็นข้อจำกัดในการใช้กับผู้ป่วยที่มี CHF • อาการข้างเคียงส่วนมากเกิดจากฤทธิ์ Atropine-like effects เช่น dry mouth, blurred vision, urinary retention, dry mouth. • RX; Ventricular dysrhythmia ไม่นิยมใช้เป็น first line drug.

26. Class IB • Lidocaine, tocainide, mexiletine, phenytoin Pharmacological action Accelerate repolarization and have no effect on EKG

27. Lidocaine • Block Na Channel • Reduce automaticity in ventricle and His-purkinje fiber • Accelerate repolarization (shortens action potential duration) • Potent suppressor of abnormal cardiac activity • No significant impact on EKG • No anticholinergic effect

28. Lidocaine (cont.) • Extensively first pass metabolism  use IV only • จัดเป็นยาที่ปลอดภัย (therapeutic dose 1.5-5 mg/ml) • การใช้ยาในขนาดสูงอาจทำให้เกิด hypotension • ADR ต่ำ แต่อาจเกิดอาการเช่น drowsiness, tremor, nausea, hearing disturbance, slurred speech, convulsion, paresthesia • ถือเป็น agent of choices ในการรักษา ventricular dysrhythmia, #cardiac surgery& digoxin toxicity • Lidocaine is not active against supraventricular dysrhythmias.

29. Tocainide and mexiletine • เป็นอนุพันธ์ของยา lidocaine • ออกฤทธิ์เหมือน lidocaine, not change EKG • RX: ventricular dysrhythmia • สามารถใช้ได้ทาง oral route เพราะไม่เกิด first pass hepatic metabolism. • Adverse effects: • GI disturbances • Neurologic disorders: tremor, blurred vision, lethargy, nausea. • Rash, agranulocytosis (rare) • Tocainide เกิด fetal bone marrow aplasia, pulmonary fibrosis

30. Phenytoin • เป็นยากันชักที่มีฤทธิ์ในการรักษา arrhythmia ได้ • ยับยั้ง Na channel, reduce automaticity (ventricle), no effect on EKG • ADR: sedation, hypotension, prodysrhythmia • รักษา arrhythmia โดยเฉพาะที่เกิดจาก digoxin-induced dysrhythmias (second choice ต่อจาก lidocain)

31. Class IC • Block cardiac Na channel, reduce conduction velocity • Delay ventricular depolarization and increase refractory period • May exacerbate existing dysrhythmias

32. Flecainide • Potent blocker of Na+ and K+- channels • Prolong PR interval and widen QRS complex • สามารถให้โดยวิธีรับประทานได้ • May be prodysrhythmia • May decrease myocardial contractility • Should not be used combine with beta-blocker or verapamil • RX: reserved for severe ventricular dysrhythmia

33. Propafenone • Block at Na-channel similar to flecainide • Decrease conduction velocity • Prolong PR interval and QRS complex • May be prodysrhythmic agent • It has some structure similar to propranolol and possesses weak beta-blocking activity. • Should not be used in CHF, AV-block and asthma • Reserved for pats with life-threatening ventricular dysrhythmias • ADR: metallic taste, constipation

34. Class II dysrhythmic drugs

35. ผลของการกระตุ้นที่ Beta-adrenergic • เพิ่ม pacemaker current • เพิ่ม Ca2+ current • เพิ่มการเกิด delayed after depolarization (DAD) arrhythmia

36. Class II: beta-adrenoceptor blockers • Decrease myocardial contractility • Decrease automaticity in SA-node • Decrease conduction velocity in AV-node • Prolong PR interval in EKG • RX: Treating dysrhythmia caused by excessive sympathetic stimulation on heart • ADR: CHF, AV-block, sinus arrest, hypotension

37. Beta-blocker ยาที่ใช้ในการรักษา cardiac arrhythmia • Esmolol (intraoperative, acute arrhythmia) • Propranolol • Acebutalol ยาที่ใช้ในการป้องกัน arrhythmia หลังจากการเกิด Myocardia infraction Metoprolol Propranolol timolol

38. Class III: dysrhythmic drugs

39. Class III Prolongation of the effective refractory period • Delay repolarization of fast potential • Prolong action potential duration and effective refractory period • Prolong QT interval • Amiodarone, Sotalol, Bretylium, Ibulide, dofetilide

40. Amiodarone • ยับยั้งที่ Na+-channel, K+-channel และ weak blockade ที่ Ca2+-channel • Noncompetitive inhibitor of beta-adrenoceptor • Cardiac effect • Slow AV conduction • Increase ventricular refractory period • Reduce automaticity in SA-node, contractility • Extracardiac effect • Peripheral vasodilation (alpha adrenoceptor-blocking and Ca-channel blocking)

41. Amiodarone (cont) • Prolong PR and QT interval, QRS widening • Very long half life (13-103 day) • RX: Life-threatening ventricular dysrhythmia Toxicity • Highly lipid soluble and accumulated in many tissues Ex. cornea (yellow-brown microcrystal), skin • Cardio toxicity: AV-heart block and Torsade de pointes • pulmonary fibrosis (The most serious effect) • GI disturbance • DI: increase plasma level of warfarin, phenytoin, quinidine, procainamide • Consider to use as last choice only for life threatening-ventricular dysrhythmia

42. Bretylium • Blockade of potassium channels in Pukinje fiber and ventricular muscle • Delay repolarization and prolong action potential duration and effective refractory periods • When first administered, it causes a transient increase in catecholamine release. • ADR: hypotension (common) • Used only for short term therapy of severe ventricular dysrhythmias (refractory to conventional therapy)

43. Sotalol • Nonselective beta-blocker • Delay repolarization • Combine properties of class II and III • Prodysrhythmic properties are pronounced. • Toxicity: prolong repolarization and torsade de pointes, bradycardia, AV-block, CHF, brochospasm • Use in life-threatening ventricular dysrhythmia

44. Ibulide, dofetilide • Pure K-channel blocker • Toxicity: torsade de pointes

45. Class IV: antiarrhythmic drug

46. Class IV: calcium channel blockers • Verapamil, diltiazem, bepridil Pharmacological actions • ลด HR • ลด AV-conduction velocity • ยับยั้ง ventricular tachycardia

47. Verapamil • Block both activated and inactivated Ca-channel • Reduced SA node automaticity, delay AV-node conduction, reduced myocardial contractility • Prolong PR interval • Major indications: • 1. Supraventricular tachycardia caused by AV-node reentry curcuit • 2. slow ventricular rate in pts. With atrial fibrillation • Drug interaction: digoxin (increase risk of AV-block) • Toxicity: negative inotropic, AV block (large dose), constipation, hypotenion

48. Adenosine Enhance potassium conductance and inhibit cAMP-induced calcium influx Directly inhibit AV nodal conduction Prolong PR interval Short half-life and duration of action then shorten ADR (less than 1 min) Flushing, shortness of breath, AV block Use for terminating paraxyamal supraventricular tachycardia Digoxin Decrease conduction through AV-node and automaticity in SA-node Can be prodysrhythmia be increasing automaticity in Purkinje fiber Prolong PR interval and shorten QT Use only in supraventricular dysrhythmia Miscelleneous

49. Magnesium Unknown mechanism Indicated in pts with digitalis-induced arrhythmia 1 g IV over 20 min Further investigation for the full detail of action. Potassium Depress ectopic pacemakers Slowing conduction