Analyses IRMf

1. Analyses IRMf Oury Monchi, Ph.D. Centre de Recherche, Institut Universitaire de Gériatrie de Montréal & Université de Montréal

2. But de ce cours • Donner une introduction à l’analyse IRMf la plus classique, c’est à dire celle qui utilise le modèle général linéaire • Cette introduction devrait être indépendante du software (à peu de choses prêt!) utilisé pour l’analyse, mais les exemples viendront des minc tools/fmristat (aussi implémenté dans Neurolens) et de SPM

3. Plan pour une éxpérience IRMf et son analyse • Modèle statistique • Significativité et comparaison multiple • Moyennage des séries, des sujets, comparaison de groupes • Visualisation • A quelle étape devrait-on normaliser les données?

4. Prétraitement – analyses SPM

5. Plan pour une éxpérience IRMf et son analyse • Modèle statistique • Significativité et comparaison multiple • Moyennage des séries, des sujets, comparaison de groupes • Visualisation • A quelle étape devrait-on normaliser les données?

6. Une Expérience simple Lateral Occipital Complex: responds when subject views objects Blank Screen TEMPS Intact Objects Scrambled Objects Un volume (12 tranches) chaque 2 secondes pour 272 secondes (4 minutes, 32 secondes) Conditions changent chaque 16 secondes (8 volumes)

7. Quelles sont les données avec lesquels nous devons travailler? Expérience typique: • 64 voxels x 64 voxels x 12 slices x 136 points temporels • Cela fait 136 volumes • Ou vu autrement 64x64x12 = 49,152 voxels, chacun avec son décours temporel!!

8. Signal beaucoup plus grand où le cerveau est, mais il y a encore du bruit Tranche 9, Voxel 0, 0 Tranche 9, Voxel 1, 0 Tranche 9, Voxel 22, 7 Même là où il n’y a pas de cerveau, il y a du bruit Tranche 9, Voxel 18, 36 Tranche 9, Voxel 9, 27 Ici quelques uns qui montrent à peu près le bon patron... mais est-ce réel? Ici un voxel qui réponb bien lorsqu’il y a un stimulus visuel Tranche 9, Voxel 13, 41 Tranche 9, Voxel 14, 42 Ici un qui répond bien lorsqu’il y a des objets intacts On pourrait en principe analyser les données en naviguant à travers les voxels: déplacer le curseur sur différentes régions et regarder si on trouve temporelle qui nous intéresse Pourquoi a-t-on besoin de statistique?

9. Pourquoi a-t-on besoin de statistique? • Il est clair que naviguer à travers les voxels n’est pas plausible. Il nous faudrait le faire 49,152 fois cela demanderait beaucoup de décisions subjectives pour savoir si une activation est réelle. • C’est pour cela qu’on a besoin de statistiques • Statistiques: • Nous indiques ou regarder pour les activations qui SONT reliés à notre paradigme • Nous aide à décider à quel point les activations sont ‘réelles’ The lies and damned lies come in when you write the manuscript

10. Statistiques: le test t • Le test t sert à comparer la grosseur des effets (i.e. la différence entre blocks) à la variance des données (i.e. déviation standard). En (A), l’effet est de 2 unités, variance est haute, donc t = 2,3. En (B), l’effet est de seulement 1 unité, mais la variance est beaucoup plus petite, donc t = 6,7, une valeur beaucoup plus grande

11. Composantes temporelles (d.s., % variance expliquée) 1 0.68, 46.9% 2 0.29, 8.6% Composante 3 0.17, 2.9% 4 0.15, 2.4% 0 20 40 60 80 100 120 140 Cadre Composantes Spatiales 1 1 0.5 2 Composante 0 3 -0.5 4 -1 0 2 4 6 8 10 12 Tranche (0 based) 1: exclure les premières images PCA_IMAGE: PCA du temps x espace 2: drift (dérive) 3: long-range correlation or anatomical effect: remove by converting to % of brain 4: signal? PCA = Principal Component Analysis

12. Le Modèle Linéaire Général (GLM) • Le test t, corrélations et analyse Fourier fonctionnent pour des dessins simples, et étaient très communs au début d’imagerie • Le modèle linéaire général (GLM) est maintenant disponible dans beaucoup de paquets software, et a tendance à être l’analyse préférée • Pourquoi le GLM est si populaire? • Le GLM est un outil qui peut faire tout ce que les tests plus simples peuvent faire • Vous pouvez imaginer n’importe quelle combinaison de contrastes (e.g. intact – scrambled, scrambled – repos) avec un GLM, plutôt que des corrélations multiples • Le GLM nous donne une plus grande flexibilité pour combiner les données intra- et inter-sujet • Il est aussi plus facile de contrebalancer les ordres et jeter les mauvaises sections des données • Le GLM nous permet de modéliser des choses qui pourraient faire partie de la variance des données, même si elles ne sont pas intéressantes par soi-même (e.g. mouvements de la tête • On verra plus tard dans le cours, le GLM permet aussi d’utiliser des dessins plus complexes (e.g. dessins factoriels)

13. Modéliser la réponse attendue (assomptions) • La réponse est presque entièrement déterminée par le dessin expérimental • La réponse BOLD a la même forme et le même délai à travers toutes les régions du cerveau • The signal BOLD est décomposable de manière linéaire à travers les événements • La réponse devrait être la même pour tous les essais d’une même condition

14. Modéliser la réponse attendue (fmridesign) Convoluer avec un modèle hrf

15. Modéliser les données (GLM) = β + y x ε

16. Modéliser les données (GLM) yi = xiβ + εi Pas justifié par le modèle PENDANT Du scanneur erreur JAMAIS paramètre données modèle Poids du modèle Vous créez APRÈS AVANT

17. En recherche d’un critère On essaie de minimiser: Σ(yi – Xiβ)2 paramètre modèle données

18. Estimation des Moindres Carrés Nous devons faire ceci pour chaque voxel séparément (i.e. on a le même nombre de β que de voxels Référence : J. Armony

19. Déduction statistique Où, dans le cerveau, avons nous un paramètre expérimental (β) significativement plus grand que zéro? Référence : J. Armony

20. Déduction statistique • Hypothèse: • Contraste: combinaison linéaire de paramètres • c = [1 -1] Référence : J. Armony

21. FMRILM • Ajuste un modèle linéaire pour une série de temps IRMf avec AR(p) erreurs • Modèle linéaire: • Yt = (stimulust * HRF) b + drifttc + erreurt • AR(p) erreurs: • erreurt = a1 errort-1 + … + ap erreurt-p + s WNt Paramètres inconnus Référence : Dr. K. Worsley

22. Implémentation FMRISTAT • Pour 120 scans, séparés par 3 secondes, et 13 tranches entrelacées chaque 0.12 secondes, utilisez: frametimes=(0:119)*3; slicetimes=[0.14 0.98 0.26 1.10 0.38 1.22 0.50 1.34 0.62 1.46 0.74 1.58 0.86];

23. Implémentation FMRISTAT events=[ 1 9 9 1 2 27 9 1 1 45 9 1 2 63 9 1 1 81 9 1 2 99 9 1 1 117 9 1 2 135 9 1 1 153 9 1 2 171 9 1 1 189 9 1 2 207 9 1 1 225 9 1 2 243 9 1 1 261 9 1 2 279 9 1 1 297 9 1 2 315 9 1 1 333 9 1 2 351 9 1 ]; • Un dessin en block de «  3 scans de repos; 3 scans de stimulus chaud; 3 scans de repos; 3 scans de stimulus tiède », répété 10 fois (120 scans au total) • Contraste: contrast = [1 0; 0 1; 1 -1];

24. FMRISTAT, étude paramétrique • Chaud = 49oC, Tiède = 35oC • Disons que la température du stimulus changeait d’une façon aléatoire sur 20 blocks, prenant 5 valeurs réparties également entre 35 et 49: temperature=[45.5 35.0 49.0 38.5 42.0 49.0 35.0 42.0 38.5 45.5 ... 38.5 49.0 35.0 45.5 42.0 45.5 38.5 42.0 35.0 49.0]'; events=[zeros(20,1)+1 eventimes duration ones(20,1); zeros(20,1)+2 eventimes duration temperature] contrast=[0 1];

25. FMRISTAT, étude paramétrique

26. Plan pour une éxpérience IRMf et son analyse • Dessin Expérimental • Prétraitement • Modèle statistique • Significativité et comparaison multiple • Moyennage des séries, des sujets, comparaison de groupes • Visualisation • A quelle étape devrait-on normaliser les données?

27. Types d’erreurs statistique Hypothèse Vraie? H1 (active) H0 (inactive) Réponse du test statistique Accepter H0 Rejeter H0 (inactive) (active) Succès Erreur Type I Erreur Type II Rejet correct

28. Significcativité et comparisons multiples • Comparaisons multiples à travers le cerveau: il y a ~200,000 voxels dans le cerveau!! • Options: • Pas de correction (p < 0.05 non corrigé) • Avantage: facile, minimise les erreurs de type II • Désavantage: Beaucoup trop de faux positifs • (Erreurs de Type I), 5% 200,000 = 10,000 voxels! • Correction de Bonferroni (p < 0.05/200,000 = 0.00000025) • Avantage: Facile, minimise les erreurs de type I • Désavantage: Trop strict. • Trop d’erreurs de Type II

29. Correction de Bonferroni • Données pour un seul sujet à trois niveaux de signifiance • Probabilité ajustée à 0.05 • Probabilité ajustée à 0.001 • Correction de Bonferroni, ajustée à une valeur P de 0.05

30. Significativité et comparaisons multiples • Les champs gaussiens aléatoires (sorte de lissage spatial) • Avantage: Marche bien pour les données spatialement corrélés. Résultats raisonnable. • Désavantage: Encore assez strict. Enlève un peu de spécificité spatiale (à cause du lissage) • “Pseudo-Bonferroni” correction (p < 0.001), il faut savoir le motiver • Analyses par régions d’intérêts

31. Déductions au niveau du voxel • Retenir les voxels au-dessus du seuil du niveau de , u • Meilleure spécificité spatiale • L’hypothèse nulle à un seul voxel peut être rejetée u space Voxels significatives Voxels non-significatives

32. Déductions au niveau du cluster • Procédé à deux étapes • Définir les clusters par seuil arbitraire uclus • Retenir les clusters plus grands que le seuil du niveau de , k uclus space Cluster non-significatif Cluster significatif k k

33. Plan pour une éxpérience IRMf et son analyse • Dessin Expérimental • Prétraitement • Modèle statistique • Significativité et comparaison multiple • Moyennage des séries, des sujets, comparaison de groupes • Visualisation • A quelle étape devrait-on normaliser les données?

34. Analyses de Groupe • Motivation & Définitions: Le problème d’inférence de groupe • Analyse à effets mixtes (FFX) • implémentation SPM • FMRISTAT (possible, mais pas recommandé!) • Analyse à effets aléatoire (RFX) • implémentation SPM du RFX ‘classique’ • FMRISTAT solution alternative: analyse à effets mélangés: Lissage du rapport des variances

35. Motivation effets fixes vs. aléatoires Quelle est la question qui nous intéresse! • Qu’est-ce que nous voulons inférer: • Une conclusion sur l’échantillon ou groupe spécifique que nous avons examiné • Une conclusion sur toute la population d’ou provient cet échantillon • Pour le 1er problème, une analyse à effet fixe est suffisante • Conclusion: Ce groupe spécifique de patients de ‘type A’ révèle ce patron d’activation • Pour le 2nd problème une analyse à effet aléatoire est nécessaire • Conclusion: Ce patron d’activation devrait être observé chez tous les patients de ‘Type A’

37. Effets Fixes • Avantages: • Beaucoup de degrés de liberté ( ~1000) • Prend en compte la concordance global du modèle • Faux négatifs peu probable • Désavantages: • La variance entre les sujets et les séries n’est pas prise en compte • Les résultats peuvent provenir majoritairement d’un ou de quelques sujets  Erreurs de Type I, c’est à dire des faux positifs

38. Effets Aléatoires • Avantages: • Prend en compte la variabilité inter séries et inter sujets • Moins sensible à certains paramètres spécifique du modèle • Désavantages: • Très peu de degrés de liberté  erreur de type II, faux négatifs • Très sensible à la variation fonctionnelle et anatomique inter-sujets

39. Effets fixes: implémentation SPM • Autre terme: analyse de premier niveau • Identique à l’analyse 1run/sujet, sauf que le nombre de scans doit être spécifié pour chaque run ou sujet • Par exemple: « (100, 100, 100, 100, 100) » pour 100 acquisitions, 5 runs ou sujets

40. fwhm_varatio Effets fixes: implémentation fmristat • 1 Sujet, 1 contraste, 5 runs • df = multistat (input_files_effect, input_files_sdeffect, input_files_df, input_files_fwhm, X, contrast, output_file_base, which_stats, Inf) input_files_effect = [’run1_cont1_mag_ef_tal.mnc'; ’run2_cont1_mag_ef_tal.mnc'; ’run3_cont1_mag_ef_tal.mnc'; ’run4_cont1_mag_ef_tal.mnc'; ’run5_cont1_mag_ef_tal.mnc]; input_files_sdeffect = [’run1_cont1_mag_sd_tal.mnc'; ’run2_cont1_mag_sd_tal.mnc'; ’run3_cont1_mag_sd_tal.mnc'; ’run4_cont1_mag_sd_tal.mnc'; ’run5_cont1_mag_sd_tal.mnc’]; X = [1 1 1 1 1]

41. Effets fixes: implémentation fmristat • Par contre, les analyses à effets fixes ne sont pas recommandées, parce qu’elles ne tiennent pas en compte la variance inter-run et inter-sujet • Solution fmristat: Variance ratio smoothing (voir ci-bas), autres logiciels analyses à effets mixtes

42. Effets aléatoires: implémentation SPM • Importez les fichiers .con de l’analyse à 1er niveau (un seul contraste de différents sujets) dans une analyse a 2ème niveau • Degrés de liberté (DF) très bas, donné par le "nombre de sujets" - "rank of 2nd level design matrix" • Donc si nous avons 12 sujets dans un groupe, DF = 11 • Ce type d’analyse peut être trop conservateur, et requiert beaucoup de sujets, et beaucoup de données pour atteindre signifiance

43. Effets aléatoires: implémentation fmristat • Il est possible de faire le même type d’analyse à effets aléatoires dans fmristat en ajustant le paramètre fwhm_variatio à 0. • df = multistat (input_files_effect, input_files_sdeffect, input_files_df, input_files_fwhm, X, contrast, output_file_base, which_stats, 0) • Par contre, fmristat nous permet d’implémenter une analyse à effets mixtes avec un nombre de degrés de liberté plus haut, et devient donc moins conservateur

44. Ei = effect for run/session/subject i • Si = standard error of effect • Modèle à effets mixtes: Ei = covariatesi c + Si WNiF +  WNiR MULTISTAT: modèle linéaire à effets mixtes Sert à combiner les effets de différentes runs/sessions/sujets }de FMRILM ? ? D’habitude 1, mais pourrait ajouter groupe, traitement, âge, sexe, ... Effet aléatoire, dû à la variabilité de run en run Erreur des ‘Effets fixes’, dû à la variabilité au sein du même run

45. Alternative fmristat: Variance Ratio Smoothing • La variance à effets aléatoires est très variable, à cause des degrés de liberté (dfs) très bas. L’idée de Variance Ratio Smoothing est d’utiliser la variance à effets fixes comme template pour estimer la variance à effets aléatoires • Ceci est fait par régularisant le rapport de variance à effets aléatoires (estimée) divisée par la variance à effets fixes (obtenus de l’analyse précédente) • Fwhm_varatio est un filtre qui permet de régulariser ce rapport Comment choisit-on Fwhm_variatio? • Sa valeur est motivée par les dfs conséquents. Une bonne valeur à viser est 100df. Les nouvelles versions d’fmristat vous permettent d’entrer le nombre de dfs désiré en insérant une valeur négative au paramètre fwhm_varatio: • df = multistat (input_files_effect, input_files_sdeffect, input_files_df, input_files_fwhm, X, contrast, output_file_base, which_stats, -100)

46. Exemple: contraste entre populations n sujets, groupes patients vs contrôles Contraste = [1 -1 Patient > contrôles -1 1] Contrôles > patients input_files_effect = [’subj1_patient_mag_ef_tal.mnc’; ’subj2_patient_mag_ef_tal.mnc’; ’subjn_patient_mag_ef_tal.mnc’; ’subj1_control_mag_ef_tal.mnc'; ’subj2_control_mag_ef_tal.mnc; ‘sunjn_control_mag_ef_tal.mnc]; input_files_sdeffect =[’subj1_patient_mag_sd_tal.mnc'; ’subj2_patient_mag_sd_tal.mnc'; ’subjn_patient_mag_sd_tal.mnc'; ’subj1_control_mag_sd_tal.mnc'; ’subj2_control_mag_sd_tal.mnc; ‘sunjn_control_mag_sd_tal.mnc]; X = [1 0 sujet 1 groupe patient 1 0 sujet 2 groupe patient 1 0 sujet n groupe patient 0 1 sujet 1 groupe contrôle 0 1 sujet 2 groupe contrôle 0 1] sujet n groupe contrôle

47. + + Combien de sujets? • La plus grande portion de variance vient de la dernière étape, i.e. la combinaison des sujets: sdrun2 sdsess2 sdsuj2 nrun nsess nsuj nsess nsuj nsuj • Si vous voulez optimiser le temps d’utilisation du scanneur, prenez plus de sujets • Ce que vous faites aux premiers stades importe peu!

49. Plan pour une éxpérience IRMf et son analyse • Dessin Expérimental • Prétraitement • Modèle statistique • Significativité et comparaison multiple • Moyennage des séries, des sujets, comparaison de groupes • Visualisation • A quelle étape devrait-on normaliser les données?

50. Visualisations 2D et 3D