Alterácie mikrocirkulácie a možnosti terapeutického ovplyvnenia

1. Alterácie mikrocirkulácie a možnosti terapeutického ovplyvnenia MUDr Peter Sklienka FNsP Ostrava

2. Dysfunkcia mikrocirkulácie…je významná? …pacienti s ťažkou sepsou umierajú väčšinou pod obrazom rozvinutého syndromu multiorgánovej dysfunkcie …orgánové dysfunkcie vznikajú predovšetkým následkom tkanivovej hypoxie …pritom pri adekvátnej terapii majú pacienti s ťažkou sepsou DO2 spravidla dostatočné

3. Dysfunkcia mikrocirkulácie…je významná? …pacienti s ťažkou sepsou umierajú väčšinou pod obrazom rozvinutého syndromu multiorgánovej dysfunkcie …jednou z hlavných príčin orgánových dysfunkcií je tkanivová hypoxia …pritom pri adekvátnej terapii majú pacienti s ťažkou sepsou DO2 spravidla dostatočné ?

4. Dysfunkcia mikrocirkulácie…je významná? !!! I napriek dostatočnej systémovej dodávke O2 može byť porušená jeho DISTRIBÚCIA a/alebo UTILIZÁCIA

5. Dysfunkcia mikrocirkulácie…je významná? !!! I napriek dostatočnej systémovej dodávke O2 može byť porušená jeho DISTRIBÚCIA a/alebo UTILIZÁCIA …DO2 je parameter vypovedajúci o tom, koľko kyslíku opustí ľavú komoru- ale nevypovedá nič o jeho ďalšej distribúcii- tj. aká je jeho „biologická dostupnosť“

6. Dysfunkcia mikrocirkulácie…je významná? Poeze M et al, Crit Care Med 2005 28 kriticky chorých pacientov so sepsou -po iniciálnej hemodynamickej stabilizácii boli parametre regionálnej malperfúzie ( pHi, pCO2 gap, CBI) silným nezávislým prediktorom mortality!

7. Dysfunkcia mikrocirkulácie…je významná? Datábaza PubMed: pri zadaní heslaMicrocirculation and sepsis 137 odkazov za posledné 3 roky…

8. Dysfunkcia mikrocirkulácie…ako vzniká? Definícia mikrocirkulácie Funkčná- tá časť cirkulácie na ktorej sa odohráva výmena plynov, nutričných substrátov a metabolických produktov medzi krvou a tkanivami Anatomická- cievy s priemerom menším než 200 um: - malé arterioly - prekapilárne sfinktery - kapiláry - postkapilárne venuly

10. Dysfunkcia mikrocirkulácie…ako vzniká? • Kľúčovým momentom je aktivácia a následná dysfunkcia • endotelu • 1kg/ 70kg t.h. • plocha nad 1000 m • hlavná úloha:- regulácia hemostázy , hemostázy a distribúcieregionálneho krvného prietoku- zabezpečenie adekvátneho prietoku do metabolicky aktívnych tkanív!!! 2

11. Dysfunkcia mikrocirkulácie…ako vzniká? • Mechanizmy aktivácie a poškodenia endotelu v sepsi: • -LPS a ďalšie komponenty bunkovej steny mikroorganizmov • TNFa, IL-1, IFN-y • polymorfonukleáry,monocyty, lymfocyty • komplement • hypoxia • ROS • NO (veľké kvantá) • trombínový komplex….

12. Dysfunkcia mikrocirkulácie…ako vzniká? • Protektívne mechanizmy endotelu: • - NO ( fyziologické kvantá), prostacyklin • AT III • aPC • IL-10

13. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!?

14. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!? EC – „semiprofesionálne“ antigen-prezentujúce bunky!!! -aktivované EC exprimujú predovšetkým gény ovplyvňujúce ich funkciu do proinflamatorneho a prokoagulačného stavu !!! aktivácia EC nie je povšechná- je do veľkej miery závislá na „mikroenviromentálnych“ parametroch!!! - „timing“ a veľkosť stimulácie, typ mikroorganizmu ( „deaktivácia“ EC- chlamydie, CMV…)

15. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!? Včasná fáza: Endotel sa stáva aktívnou zložkou včasnej fázy innátnej imunitnej odpovede na mikrobiálnu inváziu: -rozpoznanie a prezentácia antigenu -v iniciálnej fázi zvýšenie regionálneho blood flow ( vplyv masívneho uvoľnenia NO z monocytov) -umožnenie „prísunu“ PMN, Mo/Mf a Ly do poškodeného tkaniva

16. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!? ….v ďalšej fázi dochádza k opuchu endotelií, opuchu intersticia, zužuje sa lumen ciev- maximum zmien na postkapilárnych venulách – rozvíjajú sa mikrotrombotizácie, vzniká vazoparalýza… spomalenie krvného prietoku v infikovanom tkanive -EC paralelne exprimujú chemokíny a ahdezívne molekuly -imunokompetentné bunky prestupujú do intersticia

18. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? • Morfologicko-funkčným korelátom sú • disrupcia tight-junction EC- leak tekutín do intersticia • vznik mikrotrombotizácií • vazoparalýza • klinicky sa manifestujú jako bolesť, sčervenanie, opuch, porucha funkcie a „teplota“

19. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? EC sa tak aktívne podieľajú na …likvidácii patogenov …ohraničenií zápalu a zabránení jeho propagácie do neinfikovaných tkanív!!!

20. Dysfunkcia mikrocirkulácie…prečo vzniká? Tieto deje sú v mieste infekcie pre organizmus životne doležité a prospešné …problém vzniká pri nekontrolovanom, autoagresívnom šírení zápalovej aktivácie EC i do vzdialených, neinfikovaných tkanivách –holoorganická aktivácia EC!!! „maligny intravaskulárny zápal“ „horror autotoxicus“

21. Dysfunkcia mikrocirkulácie…aké sú následky? • V prípade nekontrolovanej, dysregulovanej aktivácie EC táto plynule prechádza do dysfunkcie • -neexistuje morfologický ani laboratórny korelát medzi aktiváciou a dysfunkciou EC-rozlíšenie len funkčné: • aktivácia- zmena fenotypu, endotel je funkčne zmenený, ale produkuje NO,PGI2, reaguje normálne na vazoaktívne podnety, prokoagulačný stav je regulovaný… • dysfunkcia- endotel nie je schopný reagovať na vazoaktívne podnety, nekontrolovaný prokoagulačný stav, nekontrolovaný proinflamatorny stav…

22. Dysfunkcia mikrocirkulácie…aké sú následky? • Dysfunkcia endotelu: • charakter nie difuzny, skor fokálny • „microcirculatory weak units“ • v poškodených regionoch vzniká tkanivová hypoxia • SEPSA - lokálna hypoxia existujúca napriek vysokej systémovej DO2

23. Ince C, Crit Care 2005

24. Dysfunkcia mikrocirkulácie…aké sú následky? • Lam C.et al., J Clin Invest 1994 • -intarvitálna mikroskopia septických zvierat: • 265% vzostup počtu neperfundovaných kapilár!!! • u perfunovaných redukcia denzity o 36% • zväčšenie vzdialenosti medzi perfundovanými o 30% • …ďalšie dosledky: • -pvO2 vyššie než pcO2 • ptiO2- heterogenita

25. O2 A V CO2 lactate

26. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania • Markery endoteliálneho poškodenia • Markery regionálnej perfúzie • Zobrazovacie metódy

27. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania • Markery endoteliálneho poškodenia • ...korelácia s negatívnym priebehom onemocnenia • popísaná u markerov endoteliálneho poškodenia: • -cirkulujúce endotelie • -endothelin 1 • -endocan ( EC specific molecule1) • -trombomodulin, von Willebrandov f. • -adhezívne molekuly (E-selectin,P-selectin, ICAM-1, ELAM-1, VCAM…) • markery aktivácie hemokoagulácie (hladina/aktivita proteinu C, proteinu S, AT III, D-dimery, Tro atď…)

28. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania II.Markery regionálnej perfúzie 1. ptiO2- mikroelektródy zavedené do svalového tkaniva - v praxi bežne nepoužívané- početné limitácie 2. ptiCO2- mikroelektródy uložené sublinguálne, v GIT... - komparácia s paCO2 (etCO2) - určenie „pCO2 gap“

29. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania II.Markery regionálnej perfúzie • Creteur J et al., Int Care Med 2006 • 18 pacientov so septickým šokom, paralelne monitorovaná • mikrocirkulácia OPS, pgCO2- a pslCO2-gap

30. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania III.Zobrazovacie metódy • OPS- Orthogonal Polarization Spectral Imaging • -použitelná bedside • -monitorovanie sublinguálnej mikrocirkulácie • -zobrazenie obrazu + semikvantitatívna analýza: • - FCD ( functional capillary density) - celková dĺžka • perfundovaných kapilár na jednotku plochy • ( cm/cm2)- indirektný parameter DO2 na regionálnej • úrovni!!! • - arteriolar and venular diameter • - venular red blood cell velocity

31. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania III.Zobrazovacie metódy SDF- sidestream dark-field imaging (variant OPS) -princíp: zelené svetlo (530 um) vyžarované diodou, lahko prechádza tkanivami a zobrazuje mikrocirkuláciu- je absorbované hemoglobinom RBC a rozptylované leukocytmi. Kamera sníma obraz cez zväčšujúcu šošovku www.sdfimaging.net

32. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania Ince C, Crit Care 2005

33. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti monitorovania III.Zobrazovacie metódy 2. Intravitálna videomikroskopia 3. Kapilaroskopia  4. Laser-Doppler 5. NAD/NADH videofluorometria …v bežnej praxi nie sú používané

34. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti terapie „endothelial directed therapy“ Princíp: - zabrániť ďalšiemu poškodeniu endotelu - reštaurovať fyziologické funkcie poškodených EC - obnovenie prietoku v postihnutých oblastiach

35. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti terapie CAVE-doležitý je časový faktor!!! -maximálna expresia adhezívnych molekúl na EC po stimulácii LPS: -P-selectin- 15 min !!! -E-selectin- 6 hod -ICAM-1- do 24h !!! Úprava parametrov makro- a mikrocirkulácie musí prebehnúť pred: - rozvojom ireverzibilného poškodenia EC - rozvojom tkanivovej hypoxie

36. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti terapie I.Prevencia endoteliálneho poškodenia • Antagonizácia a eliminácia proinflamatórnych cytokínov • eliminačné metódy • anti-TNFa, IL-1ra

37. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti terapie I.Prevencia endoteliálneho poškodenia • 2. Zabránenie interakcií EC s PMN, Mo/mf, PLT… • blokovanie adhezívnych molekúl EC (solub.antagonista P-selectinu) • PAFra • NO,PGI2 • včasná tekutinová resuscitácia • termotolerancia • statiny • ROS scavengery (pentoxyphyllin, kys.L-askorbová…) • aPC, AT III

38. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti terapie II.Prevencia a terapia mikrotrombotizácií - cieľ obnovenie adekvátneho prietoku - aPC - TFPI - heparin, LMWH - AT III - NO-donory a prekurzory, prostacyklin - simvastatin

39. Dysfunkcia mikrocirkulácie…možnosti terapie III.Vazodilatanciá • -cieľ- kapilárny „recruitment“ • - NO-donory a prekurzory • Prostacyklin • - acetylcholin • - ACEI, Ca-blokátory • - antagonista ET-l • selektívne iNOS • B-sympatomimetiká

40. Buwalda M et al., Int Care Med 2002

41. De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS:

42. De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS:

43. De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS:

44. De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS:

45. 45 pacientov s dg septický šok, monitorovaná OPS od prijatia až do odoznenia známok šoku:

46. Sakr Y et al., Crit Care Med 2004

47. Sakr Y et al., Crit Care Med 2004

48. Sakr Y et al., Crit Care Med 2004

49. Ďakujem za pozornosť