Carlo Garufi garufi@ifo.it Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - Roma

1. Carlo Garufi garufi@ifo.it Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - Roma Advanced Metastatic Disease Which biological targeted agent and for whom?

2. Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza 12.6 vs 14.8 m Saltz L. et al NEJM, 2000 Giacchetti S. et al, JCO 2000 Douillard JY. et al The Lancet 2000 14.1 vs 17.4 m De Gramont A. et al JCO 2000

3. PFS OS Hurwitz et al, NEJM 2004

4. Randomized Trials with Bevacizumab in 1° Line chemotherapy Khone CH, Ann Oncol 2010

8. Median Duration on Treatment with BEVA

9. Overall survival in KRAS wt patients Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077 Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

10. PRIME: OS in KRAS wt patients Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705.

11. Axel Grothey and Heinz-Josef Lenz, JCO 2012

12. Randomized Trials with Anti-EGFR Abs in 1° Line chemotherapy Khone CH, Ann Oncol 2010

13. PRIME NEJM sept 12, 2013

18. THE RAS GENE FAMILY The RAS gene family: retroviral oncogenes isolates from a tumor-bearing rat were capable of inducing sarcomas in new-born rodents Tumor formation by the Harvey and Kirsten RAt Sarcoma viruses led to the identification ofthe H- RAS and K- RAS genes as transforming retroviral oncogenes Subsequent investigations identified a third human RAS gene, the NRAS oncogene, activated in human Neuroblastoma and sarcoma cell lines These three human RAS genes encode very closely related 188 or 189 amino acid length proteins, designated HRAS, NRAS and KRAS, whereas the latter generates two isoforms KRAS 4A and KRAS 4B by alternative exon splicing (exon 5)

19. GENE K-RAS • K-RAS Gene 12p12.1 38 kb • 6 exons, alternative splicing in the exon 5 Chromosome 12

20. RAS family polypeptide sequence similarities • KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS and NRAS • sequences are 100% identical for the first 85 amino acids (aa) • sequences show 85% similarity from aa position 85 to position 165 • sequences show 4% similarity in the hypervariable region, from aa position 165 to the C-terminus (position 188 or 189)

21. RAS proteins act as molecular switches in signalling pathways RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP off off on on

22. RAS proteins act as molecular switches in signalling pathways RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP

27. Potremmo incrementare ulteriormente la selezione di pazienti RAS-WT con fattori non-genetici?

28. Group A: EGFR-GCN+/1st line; Group B: EGFR-GCN-/1st line; Group C: EGFR-GCN+/>1st line Group D: EGFR-GCN-/>1st line;

29. Campanella C et al. 2010

30. Rash cutaneo e sopravvivenza in pazienti trattati con cetuximab No Rash Grado 1 Grado 2 Grado 3 16 14 12 10 Sopravvivenza (mesi) 8 6 4 2 0 Colon[1] Colon[2] Colon[3] Colon[4] Pancreas[5] Testa-Collo[6] Studio: 9923 0141 BOND 1. Saltz 2001; 2. Saltz 2004; 3. Cunningham 2004; 4. Van Cutsem 2004; 5. Xiong 2004; 6. Kies 2002

31. Tossicità cutanea ed Abs Anti-EGFR

32. Approccio Farmaceutico • Il più Dannoso perché ritiene che un farmaco vada bene per tutti i pazienti • Semplicistico (tutti i pazienti in I linea fanno il bevacizumab oppure tutti i pazienti k-ras wt fanno il cetuximab/panitumumab) • Acriticoperché non tiene conto che un paziente non è un bersaglio farmacologico

33. Approccio Molecolare • Il più moderno: siamo nell’era della target therapy! Esempi: Imatinib, Erlotinib, Trastuzumab • Stimolante: nuovi bersagli, nuove interazioni, nuove “pathway” • Semplicistico: driver o passenger? • Deludente: il target sta anche nei tessuti normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicità cardiaca o vascolare, nefrologica • Elitario: pochi pazienti ne beneficiano

34. Approccio Individuale (del medico) • Home-made oncology: ognuno si fa la sua oncologia casalinga. Ciascuno adotta comportamenti originali frutto delle proprie convinzioni e non si relaziona con il mondo esterno • Disincronizzato: nella stessa divisione ogni oncologo difende le sue convinzioni (meglio FOLFOX o FOLFIRI?) • Destabilizzante: il paziente avverte che ogni oncologo la pensa in un modo diverso

35. Approccio Specialistico • Presuntuoso: paziente con metastasi epatiche. Il chirurgo opera sempre anche chi non dovrebbe, il radiologo brucia o “frigge” tutte le lesioni, l’oncologo fa la chemioterapia a tutti fino alla fine • Pericoloso: il paziente non riceve un trattamento potenzialmente curativo (la peritonectomia in casi selezionati) • Non si fanno trial che confrontino specialità diverse:oggettivamente complicati, non sponsorizzati,

36. Approccio Multidisciplinare • Ideale in molte circostanze: cancro del retto N+ (radiologo, gastroenterologo, chirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo, psicologo). E’ formativo. • Difficile: non tutte le strutture se lo possono permettere, necessita di tempo e formazione, luoghi idonei, non è prevista dall’ordinamento sanitario, non è riconosciuta ufficialmente come valore aggiunto • ATTENZIONE:talvolta deresponsabilizzante, una decisione democratica non sempre è la migliore decisione, la responsabilità di ognuno di noi è sempre soggettiva

37. Approccio Da “Linee Guida” • Le Linee Guida: nascono per dare un “peso” a percorsi terapeutici basati sulla medicina di evidenza • Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici sempre più complessi • Accontentano tutti:di fatto le conoscenze sono talvolta così limitate e frammentarie da consentire più percorsi , spesso inserite in contesti sanitari differenti (NCCN) • Quello che non c’è sulle linee guida non va fatto?

38. Approccio Clinico • L’approccio clinico ottimalenel CRC, è il percorso ideale per quel singolo paziente che sta di fronte a voi. • E’ frutto della vostra esperienza, delle vostre conoscenze, di un sapere diffuso e condiviso della comunità scientifica(sapere oggettivo) • E’ quello che si costruisce conoscendo il paziente, la sua storia personale, il suo contesto sociale, la sua anamnesi, il suo esame obiettivo(sapere soggettivo); • è quel rapporto che si costruisce nella prima visita e fa si che il paziente si fida di voi ma che al tempo stesso vi responsabilizza in prima persona(contratto medico -paziente). • Consente di stabilire la migliore cura per ogni singolo ammalato • Può anche essere in contrasto con • A)i trial clinici che rispondono a quesiti scientifici (A+B è >A ?), B) con le case farmaceutiche (A va bene a tutti), C) con le target therapy (il tumore del paziente presenta il bersaglio molecolare “X” ed il farmaco A colpisce “X” ma non sappiamo se per quel paziente “X” è ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale la pena dare A) D) Con le linee guida (A segue B ma anche B segue A) E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico

39. E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico

40. Rischio Aumentato !!! • Età • Sesso femminile • Creatinina clearance • RT • Subocclusione intestinale

41. Finalità: Lungo sopravviventi !!! • Metastasi epatiche • Metastasi polmonari • Metastasi linfonodali • Metastasi peritoneali

42. POCHER: Example of patient spiral CT scan Pretreatment C B A After 6 courses of Cetuximab + chrono-IFLO D E F • Patient had a two-step hepatectomy and is free of disease • after 5 years of follow-up Garufi C, et al. Br J Cancer 2010

43. Consigli • Il primo trattamento è quello più importante • La prima visita è quella più importante • Conoscete bene i farmaci (pochi ma buoni) • Non cambiate strategie troppo velocemente • Non giudicate troppo in fretta le progressioni nei pazienti asintomatici • Confermate sempre le risposte prima di una decisione importante (chirurgia)

44. 10 DOMANDE PRATICHE (A) • Ai nuovi pazienti con CRC metastatico dobbiamo richiedere tutte le mutazioni RAS?Si • Anche BRAF?Si(ruolo prognostico) • Quale è la % di avere almeno una mutazione RAS?50% • Quale è la probabilità di avere un’altra mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT? 16% nello studio FIRE; 17% nel PRIME C. Garufi, 2013

45. 10 DOMANDE PRATICHE (B) • Quale è il beneficio assoluto in termini di OS selezionando accuratamente i pazienti per RAS tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 7.5 mesi (33.1 versus 25.6) • Quale è il beneficio assoluto in termini di OS selezionando i pazienti solo per K-RAS tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 3.7 mesi (28.7 versus 25.0) • Quale è il rischio di trattare un paziente K-RAS WT che presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva ? - 4.2 mesi (16.4 versus 20.6) C. Garufi, 2013

46. 10 DOMANDE PRATICHE (C) 8) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI + BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS ?NO 9) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI nell’attesa delle mutazioni di RAS e poi decidere quale Ab scegliere?SI 10) Questi ragionamenti vanno bene anche per la scelta FOLFOX + Pab versus FOLFOX + BEVA?No C. Garufi, 2013