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Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona

Interacciones de los ARV con fármacos de otras familias que pueden aumentar el riesgo de fracaso virológico. Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona. 10 de Mayo de 2006.

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  1. Interacciones de los ARV con fármacos de otras familias que pueden aumentar el riesgo de fracaso virológico Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 10 de Mayo de 2006

  2. Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV absorción • IBP/anti-H2- ATV • Antiepilépticos • Carbamacepina - IDV - EFV • Fenitoína - LPV/r • Tuberculostáticos • Rifampicina • Rifabutina • Productos naturales metabolismo

  3. Atazanavir-Famotidina • En relación a ATV 400 mg c/24h: • Famot 40 mg/12h .. 40-50% AUC ATV • La cola no mejoró la situación • Con ATV/r 300/100 c/12h + famot • ….. AUC ATV mayor • Separando ambas administraciones • Famot -------10h ------ATV---2h—Famot • ……la interacción se compensa Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  4. Atazanavir-Famotidina • En relación a ATV/r 300/100 mg c/24h: • Famot 40 mg/12h .. 20 % AUC ATV • La cola no mejoró la situación • Con ATV/r 400/100 c/12h + famot • ….. misma AUC ATV ……..sin embargo Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  5. Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  6. Atazanavir – anti-H2 • Uso simultáneo: sólo en naive a IP y sólo con ATV/RTV • Preferiblemente: separar ambas administraciones: • Anti-H2 __________________Anti-H2 • ATV +/- RTV 10h 2h Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  7. Efecto de Omeprazol sobre la PK de Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (I) • 73-76% AUC ATV No revierte administrando bebidas ácidas (cola) ni aumentando la dosis de ATV/r a 400/100 mg c/24h Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658

  8. Efecto de Omeprazol sobre la PK de Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (II) Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658

  9. Niveles plasmáticos de ATV en pacientes VIH+ Rango terapéutico ATV: 150-850 ng/mL NN, IP, antiácidos N= 381 VIH+ TARV: ITIANs/TDF +ATV  RTV Concentracion mediana ATV [rango] Concentracion mediana ATV [rango] • Con RTV: Cmín ATV ↑x 5,7 veces • TDM puede ser útil, especialmente en regimenes de ATV no potenciados Poirier. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther, Lisbon 2006. Abst# 11.

  10. ATV+/-RTV con IBP ¿ pueden coadministrarse ? Rango terapéutico ATV: 150-850 ng/mL No Sí Agarwala S, et al. Pharmacokinetic Effect of Omeprazole on Atazanavir Co-administered with Ritonavir in Healthy Subjects [abst 658]. 12th CROI Boston 2005. Luber A, et al. Steady state pharmacokinetics (PK) of QD fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) and atazanavir/ritonavir (ATV/r) alone and in combination with 20 mg QD of omeprazole (OMP) in healthy volunteers. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther. Lisbon, 2006. Tomilo DL, et al. The Effect of lansoprazole acid suppression on the pharmacokinetics of atazanavir in healthy volunteers [Abstract A-1192]. 45th ICAAC, Washington, 2005. Khanlou H, Bhatti L, Farthing C. Interaction between atazanavir and fosamprenavir in the treatment of HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41(1):124-5. …….. Guiard-Schmid JB, et al. Proton pump inhibitors do not reduce atazanavir concentrations in HIV-infected patients treated with ritonavir-boosted atazanavir. AIDS 2005;19(16):1937-8. Furtek KJ, Crum NF, Olson PE, Wallace MR. Proton pump inhibitor therapy in atazanavir-treated patients: contraindicated? J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Mar;41(3):394-6. Guessant S, et al. What happens to patients after reporting an interaction between atazanavir (ATV) and proton pump inhibitors (PPI)? [Abstract PE4.3/7]. 10th EACS. Dublin 2005. Antoniou T, et al. Impact of acid-suppressive therapy on virologic response to atazanavir-based regimens in antiretroviral-experienced patients: a case series. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39(1): 126-8. ……..

  11. Evolución del pH frente al tiempo ATV +/- RTV + omeprazol 40 mg c/24h ATV + famotidina 40 mg c/12h +/-cola ATV solo ATV solo Atazanavir- IBP/anti-H2 (voluntarios sanos) Evolución del pH frente al tiempo • El efecto de famotidina se reduce a las 10-12h post-dosis. • Con omeprazol el pH se mantiene >4 la mayor parte del intervalo terapéutico. Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV bioavailability in healthy subjects. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Lisbon 2006. Abst# 40.

  12. Atazanavir- IBP/anti-H2 AUC ATV pH • Datos de ATV +/- famotidina +/- cola (AI424104) • + • Datos de ATV +/- omeprazol +/- cola (AI424109) Eley T. Lisbon 2006. Abst# 40.

  13. Atazanavir- IBP/anti-H2 ATV/r + famotidina ATV/r + omeprazol Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV bioavailability in healthy subjects. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Lisbon 2006. Abst# 40.

  14. ¿ Y dosis menores de IBP (omeprazol 20 mg) + ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos N=24 • 3 abandonos previos • 1 ictericia grado 3 • 2 exantema grado 3 (FPV) N=19 -- Dosis única -- Tras 15 días tto ATV/r 300/100 mg am. Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther 2006. Abst# 36 . pm. omeprazol 20 mg

  15. ¿Omeprazol 20 mg + ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos ATV g/mL Dosis Múltip. Dosis única N=19 20 mg omeprazol espaciado 12 de ATV/r • Una dosis única omep. no afectó ATV • Dosis múltiples: 21% volunt ↓>50% AUC yCmín. • ↑variabilidad interindividual Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther 2006. Abst# 36 .

  16. ¿ATV/r + IBP/anti-h2? Conclusiones • Anti-H2: • ATV 10h después ó 2h antes de la dosis de anti-H2 • ATV/r preferible separar pero incluso juntos (solo en naive) • IBP • ATV no asociar • ATV/r dosis únicas de IBP sin problema • ATV/r + dosis múltiples IBP • Elevada variabilidad interindividual • Algunos pacientes presentan adecuada eficacia virológica • Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados TDM

  17. Interacciones - metabolismo

  18. Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV • IBP/anti-H2- ATV • Antiepilépticos • Carbamacepina - IDV↓ - EFV ↓ • Fenitoína - LPV/r↓ - EFV ↓ • Tuberculostáticos • Rifampicina • Rifabutina • Productos naturales

  19. Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

  20. CBZ EFV CBZ + EFV EFV + CBZ CBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% Cmin • Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis • Utilizar otros antiepilépticos Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

  21. PHT: AUC/Cmin 30% Fenitoína  Lopinavir/r  (LPV/r induce 2C9) New antiretrovirals (III) (Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003) • Probable imp. clínica • Evitar/ monitorizar • Considerar LPV/r 4-0-4 • (no hay experiencia) • Recordar PK no lineal • de fenitoína (PHT) n=24 volunt. Sanos 70kg LPV: AUC 33% Cmin 46% RTV: AUC 28% Cmin 47%

  22. Ac valproico – LPV/r SI interacción NO interacción N=8 pacientes VIH+ LPV/r 400/100 mg c/12 horas + 250 mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin cambios signif. Valproico (comparación con 11 pacientes que no recibían TARV) sin cambios signif. Un paciente VIH+, 30 años 250 mg valproico c/8 horas Inició LPV/r +AZT/3TC 238 mol/L ac valproico 495 mol/L ↓ 48% valproico posible + glucuronidación por RTV Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1):147-50.

  23. Kaletra ® - LamotriginaVoluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos) Ajuste dosis día +23 según la  Cmin lamotrigina (dia +20/+10): • 55% Cmin lamotrigina • Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 200 mg c/12h + Kaletra® LMT 100 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, . Abstr 12. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  24. Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV • IBP/anti-H2- ATV • Antiepilépticos • Carbamacepina - IDV - EFV • Fenitoína - LPV/r • Ac valproico - LPV/r • Tuberculostáticos • Rifampicina • Rifabutina • Productos naturales

  25. Interacciones metabólicas Comportamiento de los antimicobacterianos • Rifampicina: Å CYP3A4 (máx. a los 9-12 días) Å Otros (CYP1A2, 2C9) Å glicoproteína-P ¯ concentración de los fármacos que son sustrato del 3A4 (IP, ITINN) Otros fármacos Å ó Q del CYP3A4 no afectan a rifampicina ya que no es sustrato del CYP450 • Rifabutina: Å CYP3A ( Rifampicina>rifabutina ) Otros fármacos Å ó Q del CYP3A4 sí afectan rifabutina

  26. 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

  27. SQV/RTV + rifampicina Estudio BP 18180 Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  28. SQV/RTV + rifampicina • Un paciente ingresado en UCI • Todos normalizaron las transam. Al suspender la medicación Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

  29. 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

  30. Interacciones con tuberculostáticos # precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

  31. Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV • IBP/anti-H2- ATV • Antiepilépticos • Carbamacepina - IDV - EFV • Fenitoína - LPV/r • Ac valproico - LPV/r • Tuberculostáticos • Rifampicina • Rifabutina • Productos naturales

  32. Interacciones con productos naturales • Hierba de San Juan (Hypericum): Utilizado como antidepresivo • 57% AUC de indinavir Piscitelli. Lancet 2000;355:547-8. • 35% aclaramiento plasmático de nevirapina(AUC)De Maat. AIDS 2001;15:420-1.

  33. Interacciones con productos naturales • Echinacea • Estimula el sistema inmune de forma no específica. Induce la secreción de TNF en macrófagos • Contraindicado en Sida y TBC Fetrow CW. Complementary and alternative medicines Echinacea. 2001. • Ajo suplementos 2 veces/día x20d • 50% AUC SQV-CGB (efecto prolongado) Piscitelli. CROI 2001.

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