Omega-3-Fettsäuren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Eskimos auf Grönland

1. Kanada Grönland Upernavik Omega-3-Fettsäuren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Eskimos auf Grönland Beobachtungszeitraum: 1950 - 74Ort: Upernavik-Distrikt / Grönland Myokardinfarkt Inzidenz Upernavik Westeuropa Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

2. Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung von Eskimos auf Grönland Eskimos Dänen Linolsäure, C18:2 4,7 %10,0 % a-Linolensäure, C18:30,4 %2,0 % Arachidonsäure, C20:40,1 %0 % Eicosapentaensäure, C20:52,3 %0,4 % Docosahexaensäure, C22:6 2,2 % 0,3 % Nahrungsanteil gesättigte 22,8 % 52,7 %Fettsäuren Nahrungsanteil ungesättigte 76,5 % 47,3 %Fettsäuren Verhältnis ungesättigt/ 0,84 0,24gesättigte Fettsäuren Bang H O et al., Am J Clin Nutr 1980; Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

3. O C O H O C O H O C O H O C O H O C O H Struktur der mehrfach ungesättigten Fettsäuren w-6 Linolsäure(18:2, w-6) Arachidonsäure (AA)(20:4, w-6) Linolensäure(18:3, w-3) Eicosapentaensäure (EPA)(20:5, w-3) w-3 Docosahexaensäure (DHA)(22:6, w-3)

4. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren: Synthese w-3w-6 18:3 a-Linolensäure essentiell 18:2 Linolsäure 18:4 18:3 20:4 20:3 20:5 EPA 20:4 AA 22:5 22:4 22:6 DHA 22:5 D-6-Desaturase Elongase D-5-Desaturase Eicosapentaensäure Arachidonsäure Elongase D-4-Desaturase Docosahexaensäure

5. Omega-3-Fettsäuren: Ernährungsstudien Autoren n Endpunkt Ergebnis Curb et al., 1985 7.615 KHK/Mortalität - Kromhout et al., 1985 852 tödlicher MI + Vollset et al., 1985 11.000 KHK/Mortalität - Norell et al., 1986 10.966 tödlicher MI + Wood et al., 1987 650 Angina pectoris + MI - Gramenzi et al., 1990 287 tödlicher MI + Ascherio et al., 1995 44.895 KHK/Mortalität - Kromhout et al., 1995 272 tödlicher MI + Daviglus et al., 1997 1.822 tödlicher MI + Siscovick et al., 1995 827 primärer Herzstillstand + Albert et al., 1998 20.551 tödlicher MI + Albert et al., 2002 278 Plötzlicher Herztod + + signifikante Reduktion, - kein signifikanter Effekt Hahn A et al., Ernährungs-Umschau 2002; Albert C M et al., NEJM 2002

6. Diet And Reinfarction Trial (DART) n.s. p<0,05 n.s. 29% Reduktion der Gesamtmortalität (%) 0% -27% Fettreduktion Fischkonsum faserreicheKost Burr M L et al.; Lancet 1989

7. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Physicians' Health Study – Plötzlicher Herztod p für Trend = 0,007 Relatives Risiko PHT Quartil w-3-Fettsäuren-Gehalt im Plasma 1 2 3 4 Mittlerer Anteil an Plasmalipiden 3,58% 4,76% 5,63% 6,87% Albert C M et al., NEJM 2002

8. GISSI-P – Reduktion des Plötzlichen Herztodes 1,00 0,99 0,98 Omega-3-Fettsäuren Kontrolle Überlebenswahrscheinlichkeit 0,97 rel. R. 0,47 p=0,048 rel. R. 0,53 p=0,014 0,96 0,95 0 60 120 180 240 300 360 Tage Marchioli et al., Circulation 2002

9. GISSI-P – die wichtigsten Ergebnisse Gesamtmortalität - 20% KardiovaskuläreMortalität - 30% Plötzlicher Herztod - 45% Reduktion (%) GISSI-P Investigators, Lancet 1999

10. Plötzlicher Herztod – Sekundärprävention Einfluss verschiedener Therapeutika auf Gesamtmortalität und Plötzlichen Herztod bei Post-MI-Patienten Therapie Patienten Gesamtmortalität PHT ACE-Hemmer nach Infarkt 15.104 Aldosteron-Rezeptorblocker 1.663 Betablocker nach Infarkt 24.298 Statine 30.817 Omega-3-Fettsäuren 11.324 Nitrate frühe Therapie 81.908 Magnesium frühe Therapie 61.860 Thrombolytika während Infarkt 58.600 ASS nach Infarkt 17.187 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,1 geringer relatives Risiko höher Priori et al., Eur Heart J 2001

11. Inzidenz von Nebenwirkungen durch Omega-3-Fettsäuren – Statement der AHA Dosis Gastro- Klinische fischiger Verstär- Anstieg Omega-3- intestinale Blutungen Nachge- kung einer des LDL-Fettsäuren Beschwer- schmack Glykämie* Cholesterins** den sehr sehr sehr sehr niedrig niedrig niedrig niedrig sehr niedrig wahr- wahr- scheinlich scheinlich £ 1 g/Tag niedrig 1 - 3 g/Tag mäßig mäßig niedrig mäßig > 3 g/Tag mäßig niedrig mäßig * Hauptsächlich bei bestehender Glukoseintoleranz oder Diabetes** Hauptsächlich bei Vorliegen einer Hypertriglyzeridämie Kris-Etherton et al., Circulation 2002

12. Sekundärprävention nach STEMI – Empfehlungen der ESC Empfehlungen der Klasse 1 Level of Evidence Aspirin (75 - 160 mg/Tag) A Betablocker (wenn keine KI) A ACE-Hemmer A Statine (wenn trotz Ernährungsoptimierung Gesamtchol. > 190 mg/dl und/oder LDL-Chol. > 115 mg/dl) Omega-3-Fettsäuren (1 g/Tag) B Mediterrane Kost B Blutzuckereinstellung bei Diabetikern B Blutdruckeinstellung bei Hypertonikern B Rauchstop C A van de Werf F, Europ Heart J 2003

13. Omacor® – Neues Wirkprinzip post-MI Remodelling Thrombozyten-aggregation Betablocker ACE-Hemmer Thrombozyten-aggregationshemmer Ischämie Omacor® ? Statine Omacor® Omacor® ? Plaqueruptur Arrhythmien

14. Arrhythmie-Prävention durch Omega-3-Fettsäuren Der antiarrhythmische Effekt der Omega-3-Fettsäuren wurde sowohl experimentell als auch klinisch bestätigt: Hemmung und Terminierung der Fibrillation in Kardiomyozyten Reduktion ischämiebedingten Herzflimmerns Reduktion der koronaren Mortalität durch hohe Plasmaspiegel von EPA/DHA in epidemiologischen Studien Reduktion des Plötzlichen Herztodes in GISSI-P um 45 % Leaf A, Eur Heart J 2001; Albert C M et al., NEJM 2001, GISSI-P Investigators, Lancet 1999

15. 15 V 15 V 20 V 25 V EPA (15 µM) 15 V BSA (2 mg/ml) 10 s Omega-3-Fettsäuren wirken rhythmus-stabilisierend in Kardiomyozyten Schlagfrequenz neonataler Kardiomyozyten Frequenzerhöhung durchelektrische Stimulation ohneEicosapentaensäure (EPA) Frequenzstabilisierung durch EPA bei elektrischer Stimulation Frequenzerhöhung durchAuswaschen von EPA Leaf A, Eur Heart J 2001

16. 12 10 8 6 4 2 Omega-3-Fettsäuren reduzieren ventrikuläre Extrasystolen Omega-3-Fettsäuren Placebo 14 p=0,052 VPL/24h 0 Studienbeginn Studienende(12 Wochen) Sellmayer A et al., Am J Cardiol 1995

17. EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (I) Instabile Plaque Dünne fibröse Kappe, starke Entzündungs-zeichen Stabile Plaque Dicke fibröse Kappe, wenig Entzündungs-zeichen Fibrinöse Fasern Endothelzellen Muskelzellen Makrophagen Thies et al., Lancet 2003

18. EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (II) Dünne fibröse Hohe Makrophagen- Kappe dichte findet sich beifindet sich bei Sonnenblumenöl 29,6 % 80,6 % (Omega-6-Fettsäuren) EPA / DHA 15,1 % 61,9 % (Omega-3-Fettsäuren) p=0,0298 p=0,0372 der untersuchten Karotis-Plaques Thies et al., Lancet 2003

19. Schwermetalle und Chemikalien in Fischen und Omega-3-Fettsäure-Präparaten Hohe Konzentrationen von Methylquecksilber, PCBs, Dioxinen etc. in einigen prädatorischen Fischen Aufkonzentration von Omega-3-Fettsäuren aus Fischen ohne Reinigungsschritte Anreicherung lipophiler Umweltgifte Quecksilbergehalt: Omacor®£ 0,2 µg/g Hai, Thunfisch, Forelle etc. 10 - 100 µg/100 g Kris-Etherton et al., Circulation 2002; Guallar et al. NEJM 2002

20. Omacor® – Produktion Omega-3-Fettsäuren Konzentration 30% 2. Schritt: Konzentration Rohes Fischöl 1. Schritt: Reinigung, Entfernung Pestizide, Cholesterin, andere FS Omega-3-Fettsäuren Konzentration 50% 3. Schritt: Entfernung gesättigter Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren Konzentration 90% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 75% 4. Schritt: Entfernung oxidierter und anderer Nebenprodukte

21. Was ist Omacor®? 84% hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren 46%EPA andereInhaltsstoffe 10% 6% 38%DHA andereOmega-3-Fettsäuren Fachinformation Omacor®, August 2002