VILÁGELSŐK

1. Munkahelyi ártalmak, hatás vizsgálatok: veszélyes vegyi anyagokkal történő munkavégzés kockázatbecslése, kockázatcsökkentési stratégiák Major Jenő Országos Kémiai Biztonsági Intézet, Budapest ELTE, TTK, 2013

2. Országos Kémiai Biztonsági Intézet VILÁGELSŐK

3. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A mérgező hatások fő típusai • Akut és szub-akut toxikus hatások • Késői toxikus hatások • Daganatkeltő hatások • Idegrendszeri hatások • Hormonális hatások • Immunkárosító hatások • Utódkárosító hatások Sztochasztikus hatások: nincs küszöbdózis! Determinisztikus hatások: van biztonságos szint (?) • Kiemelt kórok: expozíció vegyi anyagokkal! • Késői toxikus hatások: a krónikus, nem-fertőző betegségek kialakulásának kockázata emelkedik!

4. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Mérgezési esetek 2012 • Összes bejelentett eset: 17 975 (100%) • Gyógyszermérgezés: 11 137 (61,9%) • Egyéb (pl. alkohol): 4 074 (22,6%) • Háztartási, ipari anyag: 1 651 (9,2%) • Kábítószer: 978 (5,4%) • Kimenetel: • Halálos: 103 (0,57%) • Nemek: • Nők: 9 205 (51.2%) • Férfiak: 8 770 (48,8%) • Korcsoport: • Gyermekek (0-14 év): 1 741 (9,7%) • Serdülők (15-20 év): 2 035 (11,3%) • Szándék: • Suicid: 7 585 (42,2%) • Abuzus: 4 830 (26,9%)

5. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A legsúlyosabb klinikai eltérések gyakorisága színesfémekkel exponált dolgozók körében Hematológiai eltérés Cukorbetegség 22,9% 56,3% 56,3% 12,5% 31,3% 18,8% 43,8% Veseproblémák Összesen 48 donor

6. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Rosszindulatú daganatos halálozás, WHO 2002 Forrás: http://www.who.int/whosis/data/Search.jsp?countries=[Location].Members

7. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Rosszindulatú daganatos halálozás Magyarországon a XX. században Év Halálozások 100 000 lakosra A halálozási gyakoriság A halálozások száma jutó halálozás évi átlagos változása %-os aránya az %-ban összhalálozásban 1920 5398 68 1920-1941: 2,0 3,1 1941 10270 110 1941-1947: nem ért. 8,3 1947 11187 150 1947-1993: 2,8 9,5 1993 32383 278 1993-2003: -1,5 21,6 2003 33280 263 24,7 2003-ban a halálozások száma 135 823, a standardizált halálozási arány 1047,9 százezrelék volt Forrás: Józan P.: Magyar Tudomány, 2005/8. pp.931.

8. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A férfiak tüdőrákos halálozása 100 000 lakosra 30 Cigarettafogyasztás 25 Férfiak halálozása 20 15 10 5 0 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 (KSH adat)

9. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Foglalkozási eredetű daganatok gyakorisága (5) Doll R, Peto R. J Natl Cancer Inst, 66:1191-1308.1981. (1) Burying the evidence. Hazards Magazine 2005. 92. (7) Hammalainen P, Takala J, Saarela KL. Am J Ind Med, 50:28-41. 2007. (9) Clapp RW, Howe, GK, Jacobs M. J Pub Health Policy, 27:61-76. 2006. (12) Occupational cancer/Zero Cancer: A union guide to prevention International Metalworkers’ Federation. 2007. Forrás: http://www.ohsrep.org.au/news-views/features/occupational-cancer-and-workers-memorial-day/index.cfm

10. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Munkahelyi rákkeltők

11. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Daganatkeltő: minden olyan ágens, ill. hatás, amely:a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz vagy szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságát A daganatkeltő hatás kritériumai

12. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Proto-onkogén aktiváció (Ras jelátvitel) Egyetlen pontmutáció: colorectalis carcinoma, gyomorrák, (veserák, tüdőrák) Egyetlen molekula!

13. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Expozíciós utak Forrás: Internet • Szájon át (per os) • Légutakon át (inhalációs) • Bőrön át (per cutan, dermális)

14. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kombinált hatások • A valóságban a legtöbb expozíció kombinált • „Koktél hatások” (addíció, szinergizmus) • Interferenciák • Igen kis (egyenként biztonságos) dózisok is hatásossá vál(hat)nak • Ismeretlen MOA • Metodikai és szabályozási hiányosságok

15. Környezeti káros (vegyi) anyag Akut expozíció Krónikus expozíció Környezeti stressz Sejthalál Mérgezés Módosult sejtciklus DNS károsodás Apoptózis Sejtburjánzás Országos Kémiai Biztonsági Intézet A környezeti károsító anyagok hatásai

16. Géntoxikus ártalom APOPTÓZIS + p53 NORMÁLIS SEJTEK - p53 MUTÁNS SEJTEK DAGANAT Országos Kémiai Biztonsági Intézet A programozott sejthalál (apoptózis) és a daganatkeletkezés kapcsolata

17. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kemizáció következményei • Előnyök • Alapja: • Modern jóléti társadalom • Fenntartható fejlődés • Megnövekedett élettartam • Foglalkoztatottság • Globalizáció (legális) • Hátrányok • Oka: • Egészségkárosodás • Környezet károsodás • Korai halálozás • Kisvállalkozások teherbírása • Globalizáció (illegális) Védelmi stratégiák kidolgozásának szükségszerűsége (ENSZ, EU, Magyarország)

18. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A KÉMIAI BIZTONSÁG FOGALMA „A kemizációból, a vegyi anyagok életciklusából származó, a környezet és az ember egészségét károsító kockázatok kezelését – csökkentését, vagy elkerülhetővé tételét – célul tűző, illetőleg megvalósító intézmények, tevékenységek olyan összessége, amely egyidejűleg tekintetbe veszi a fejlődés fenntarthatóságának szükségességét.” A kémiai biztonságról szóló 2000. évi XXV. törvény,1. §, a) pont

19. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kémiai biztonság kettős szerepe Megelőzés Expozíció minimalizálása Hosszú időtávlat Kockázatbecslés Szabályozás (REACH, Kbtv) Kompetens hatóság Ellenőrző hatóság Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, KBIR) Laboratóriumi háttér - Kémia - Toxikológia Oktatás, képzés Elhárítás Következmények minimalizálása Rövid időtávlat Kockázatkezelés Szabályozás (Szcenáriók) Katasztrófavédelem Munkahelyi védelem Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, RAS-CHEM) Laboratóriumi háttér - Analitika - Hatásvizsgálat Oktatás, képzés

20. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kémiai biztonság fő elemei • Kockázatbecslés • • Veszély azonosítás • • Dózis – hatás összefüggések • • Expozíció becslés • Kockázat jellemzés • Kockázat kezelés • Kockázat kommunikáció

21. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázati tényező (RQ) kiszámításának folyamata, a PEC és a PNEC értékek meghatározása alapján

22. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A vörösiszapban, mint szennyvíziszapban kimutatott nehézfémekre vonatkozó kockázatbecslés 1 Az MTA Kémiai Kutatóközpont, Anyag- és Környezetkémiai Intézet által összegyűjtött, és az Egészségügyi Kockázatbecslési Bizottság részére átadott adatok alapján. 2 Abszolút kockázat (RQ = PEC / PNEC) 3 A minimális és maximális kockázat hányadosra megadva.

23. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A szálló porban kimutatott anyagok, késői toxikus hatásokra vonatkoztatott összesített kockázat értékei, rákkeltő, mutagén, illetve szaporodást károsító tulajdonságokra(vörösiszap katasztrófa) 1 Összes RQ 2 Kivéve NaOH

24. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázat és veszély alapú értékelés KOCKÁZAT (Risk): annak a valószínűsége, hogy az adott vegyszerrel történt expozíciót követően káros hatás alakul ki az élőlényben. VESZÉLY (Hazard): annak a valószínűsége, hogy az adott felhasználási körülmények között és es expozíciós lehetőségek mellett mérgezés történik.

25. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A veszélyes vegyi anyagok által okozott mérgezések a megelőzés szempontjából • Akut és szubakut mérgezések • véletlenek, • foglalkozási eredetűek, • víz, • talaj, • levegő által közvetítettek • Késői toxikus hatások • mutagén, daganatkeltő • teratogén, • neurotoxikus, • jelátvitelt károsító, • immunkárosító MEGELŐZENDŐK (Preventálás) KIKÜSZÖBÖLENDŐK (Eliminálás)

26. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázat háromszög Jelenléte a környezetben Toxicitás (akut, szubakut, krónikus, késői, ill. fejletlen szervezetre ható) Összetétel-függő potencia Bio-elérhetőség (normális, ill. előrelátható helytelen használat) Mérgező vegyi anyag Sebezhető egyed Jellemző expozíció Nem Életkor Genetikai háttér Enzim izotípusok DNS repair Metabolizmus Receptorok stb. Expozíciós utak Orális Inhalációs Dermális/nyálkahártyán át történő Az expozíció időtartama Az expozíció dózisa (keverékek, kummulatív expozíció, többféle forrás)

27. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázatkezelés célja A daganatos megbetegedések kialakulásának megelőzése Az elsődleges megelőzés egyik leghatékonyabb eszköze A kémiai biztonság egyik legfontosabb célja

28. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázatcsökkentési stratégiák I. 25/2000. (IX. 30.) EüM-ESzCsM együttes rendelet a munkahelyek kémiai biztonságáról • Kockázatbecslés, kockázatértékelés elvégzése • Kockázatminimalizálás (zéró tolerancia, egyéni védelem) • Határértékek betartása és betartatása • Többletexpozíció elkerülése • Expozíció időtartamának minimalizálása • Minél kevesebb exponált személy • Informáltság • Veszélyes anyag helyettesítése kevésbé veszélyessel

29. Magyarázat: Országos Kémiai Biztonsági Intézet Veszélyes anyagok munkahelyi levegőben megengedett ÁK- és CK-, illetőleg eltűrhető MK értékei 25/2000 (IX. 30.) EüM-SzCsM együttes rendelet, I. melléklete)

30. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázatcsökkentési stratégiák II. 26/2000. (IX. 30.) EüM rendelet a foglalkozási eredetű rákkeltő anyagok elleni védekezésről és az általuk okozott egészségkárosodások megelőzéséről • Környezeti, biológiai, citogenetikai monitorozás • Határértékek hiányában az ALARA elv alkalmazása • Személyi és területi higiéné • Veszélyeztetett személyek munkavégzésének tilalma • Expozícióban dolgozók nyilvántartása • Fokozott egészségügyi ellenőrzés • Hatósági ellenőrzések

31. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Konkrét intézkedések a 26/2000 (IX.30) EüM rendelet értelmében 4. § Kockázatbecslés és meghatározás: Feltételezhető expozíció esetén a munkáltató köteles kockázatbecslést végezni (veszély azonosítás, expozíció-hatás elemzés, expozíció becslés, kockázat értékelés) Munkáltató kötelessége: - rákkeltők azonosítása - rákkeltők mérése légzési zónában - felszívódás meghatározása - meghatározott anyagok esetén biológiai monitorozás - orvosi javaslatra citogenetikai, ill. tumormarker vizsgálat (ajánlott, nem kötelező!) - a munkaidő és a létszám meghatározása A kockázatbecslést legalább kétévenként meg kell ismételni

32. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A citogenetikai monitor szerepe a kockázatbecslésben, kockázatkezelésben A kromoszóma aberrációk mindig a sejtek örökítő állományának valós károsodását(géntoxikus hatás) jelzik. A kromoszóma aberrációk gyakoriságának emelkedése csoportszintenjelzi az emelkedett daganatkockázatot. Egyéni kockázatbecslésre a monitor nem (általában) alkalmas. A monitor segítségével a kockázatkezelés eredményességeis ellenőrizhető.

33. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Limfocita minták alkalmazása Technikai előnyök: • könnyen nyerhetők • a limfociták az egész test expozícióját reprezentálják • hosszú életidejűek • a tenyésztés egyszerű • humánspecifikusak • az éves orvosi vizsgálat részeként elvégezhető

34. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A DNS szerkezete és a főbb támadáspontok Oxidáció (ROS) Szubsztitúció (Addukt) A = T G ≡ C Genetikai kód (triplet) GAG (Glu) A = T G ≡ C

35. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Lehetséges DNS báziscserék a sejtciklus során Forrás: http://www.behav.org/00gallery/gene/pics/mut_transv.gif

36. Országos Kémiai Biztonsági Intézet DNS adduktok kimutatása

37. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A sejtmagi DNS feldarabolódása környezeti káros anyag hatására(COMET vizsgálat) Nincs Megjelenő Kisfokú Nagymértékű Teljes körű (OKBI saját vizsgálat)

38. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A legfontosabb reaktív oxidatív ágensek Szabadgyökök: hidroxil-gyök •OH szuperoxid anion •O2¯ nitrogénoxid-gyök •NO¯ lipidperoxid-gyök •LOO Kötött oxigénformák: hidrogénperoxid H2O2 oxigénmolekula O2 ózon O3 hipoklórsav HOCl

39. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A benzol metabolikus átalakítása a sejtekben

40. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A citogenetikai biomarkereket befolyásoló enzim polimorfizmusok • Polimorfizmus Citogenetikai következmény • GSTM1 null fenotípus Emelkedett CA és SCE (dohányzókban) • NAT2 lassú acetilátor Emelkedett CA • GSTT1 null fenotípus Emelkedett SCE • DNS repair proteinek Emelkedett CA és SCE • Folsav metabolizmus Emelkedett CA • XRCC1 kodon 280 Emelkedett CA • XRCC1 kodon 399 Emelkedett SCE (dohányzókban) • XPD kodon 23 Emelkedett CA (dohányzókban) • MTHFR kodon 677 Emelkedett MN • MTRR Emelkedett MN GSTM1: glutation S transzferáz M1 XRCC1: X-ray cross complementation group NAT2: N-acetiltranszferáz XPD: Xeroderma pigmentosum group D GSTT1: glutation S transferáz T1 MTHFR: metilén tetrahidrofolát reduktáz MTTR: metionin szintáz reduktáz

41. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromatin szerkezete Forrás: http://index.hu/tudomany/egeszseg/2012/11/29/magyar_attores_az_epigenetikaban/

42. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromoszóma fő morfológiai elemei Teloméra Kromatida Rövid kar (p) Centroméra Kromatida törés Hosszú kar (q) Teloméra

43. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Veleszületett kromoszóma aberráció (#21 triszómia)

44. OKK-OKBI Országos Kémiai Biztonsági Intézet Szerzett kromoszóma aberráció (OKBI saját vizsgálat)

45. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Mutációk megjelenése a kromoszómákon (Forrás: Wikipedia)

46. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A p53 gént hordozó kromoszóma szakasz átrendeződése (FISH vizsgálat) p53 gén #17 centroméra (OKBI saját vizsgálat)

47. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma transzlokáció (lipoma, t3;12) Forrás: http://www.humangenetik-bremen.de/LipomKaryotyp.jpg

48. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A génamplifikáció kialakulásának egy lehetséges kromoszómális modellje (Fenech M, Crott JW, Mutation Res. 504:135. 2002.)

49. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromatida és kromoszóma típusú aberrációk keletkezése a sejtciklus során

50. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma aberrációk és az excíziós DNS repair Duplaszálú lánctörés Összekapcsolás Kromoszóma típusú aberráció Bázis kivágás (excízió) Összekapcsolás Kromatid típusú aberráció