Przewlekła białaczka limfocytowa

1. Przewlekła białaczka limfocytowa Dr n.med. Marta Barańska

2. Przewlekłe białaczki limfocytowe • Grupa chorób limfoproliferacyjnych wywodzących się z dojrzałych, obwodowych limfocytów linii B lub rzadziej linii T i NK

3. Przewlekłe białaczki limfocytowe • Do przewlekłych białaczek limfocytowych B-komórkowych zaliczane są: • Przewlekła białaczka limfocytowa • Białaczka prolimfocytowa z komórek B • Chłoniak śledzionowy strefy brzeżnej z komórek B z krążącymi limfocytami włochatymi • Białaczka włochatokomórkowa • Przewlekłe białaczki limfocytowe T- i NK-komórkowe występują rzadko. Należą do nich: • Białaczka prolimfocytowa z komórek T • Białaczka z dużych limfocytów ziarnistych

4. Przewlekła białaczka limfocytowa B komórkowa - definicja • monoklonalna choroba limfoproliferacyjna, która charakteryzuje się gromadzeniem sprawiających wrażenie dojrzałych morfologicznie, ale niesprawnych czynnościowo limfocytów B we krwi obwodowej, szpiku kostnym, węzłach chłonnych i śledzionie • Limfocyty te charakteryzują się obecnością powierzchniowych antygenów B-komórkowych CD19, CD20, CD23 oraz typowego dla limfocytów T antygenu CD5

5. Rozpoznanie • Stwierdzenie przynajmniej 5 x 109/l monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+ we krwi obwodowej lub • Stwierdzenie cytopenii (niedokrwistości lub małopłytkowości) i dowolnej liczby monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+

6. Epidemiologia CLL • Najczęstszy rodzaj białaczki- w Europie i Ameryce Północnej stanowi 25-30% wszystkich białaczek osób dorosłych • Współczynnik zachorowalności 4/100 tys. osób rocznie (po 80rż ponad 30/100tys.osób rocznie) • Mediana wieku rozpoznania zbliżona do 70 lat • Mężczyźni chorują ok.2-krotnie częściej niż kobiety • U ok. 10% osób zachorowania na CLL występują rodzinnie

7. Patogeneza CLL • W przewlekłej białaczce limfocytowej opisano liczne dysregulacje genetyczne i epigenetyczne, co znacznie przyczyniło się do poznania patomechanizmu choroby; etiopatogeneza pozostaje jednak nieznana.

8. Patogeneza CLL • Zmiany cytogenetyczne występują u ponad 80% chorych • Delecja części ramienia długiego chr.13 (del13q14-23.1) 55% chorych • Delecja części ramienia długiego chr.11 (del11q22.3-23.1) 18% chorych • Trisomia 12- u 16% chorych • Delecja części ramienia krótkiego chromosomu 17 (del17p13.1) 7% chorych • Delecja części długiego ramienia ch.6 (del 6q21-q23) 6% chorych

9. Patogeneza CLL Znaczenie zmian cytogenetycznych: • Trisomia chr.12 nie jest czynnikiem obciążającym • Del 17p i del 11q- niekorzystne czynniki prognostyczne (del 17p rokuje najgorzej, w del 11q znaczne powiększenie węzłów chłonnych) • Del 17p: utrata jednego allelu genu TP53 (białko p53 jest regulatorem cyklu komórkowego i supresorem nowotworów) • Del 11q: utrata funkcji genu ATM odpowiedzialnego za kontrolę cyklu komórkowego i mechanizmu naprawy DNA

10. Patogeneza CLL Immunoglobuliny powierzchniowe: • Łańcuchy lekkie kappa u 60% chorych, lambda u 40% chorych • Łańcuchy ciężkie IgD i IgM u ponad 50%, tylko łańcuchy ciężkie IgM u 25% chorych • Heterogenność części zmiennej łańcuchów ciężkich (IgVH) • Chorzy z mutacjami IgVH- łagodny przebieg choroby • Chorzy bez mutacji IgVH- agresywny przebieg choroby • Markery mutacji IgVH: ekspresja CD38 ( w >30% limfocytów- brak mutacji IgVH), ekspresja ZAP70 (w >20% limfocytów – brak mutacji IgVH)

11. Patogeneza CLL Defekty immunologiczne: • Zmniejszone stężenie immunoglobulin we krwi (hipogammaglobulinemia) • Dysfunkcje limfocytów T • Zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza • Upośledzona prezentacja antygenów ↓ Częstsze występowanie infekcji wirusowych i bakteryjnych

12. Objawy kliniczne • Początek bezobjawowy • Osłabienie, bladość powłok • Nawracające infekcje • Skaza krwotoczna • Gorączka, utrata masy ciała, nocne poty • Limfadenopatia, hepato- splenomegalia • Naciekanie płuc, skóry, tkanek miękkich...

13. Naturalny przebieg choroby • Wstępne rozpoznanie zwykle na podstawie przypadkowo wykrytej limfocytozy • Zmienny przebieg kliniczny: - U części chorych łagodny przebieg i długie przeżycie nawet bez leczenia - U części przebieg agresywny i pomimo leczenia zgon w ciągu kilku lat • Immunosupresja- infekcje oportunistyczne i nawracające zakażenia • Choroby autoimmunologiczne (niedokrwistość, małopłytkowość)

14. Badania dodatkowe • Leukocytoza z bezwzględną limfocytozą powyżej 5 G/l • Niedokrwistość z wyparcia i/lub autoimmunohemolityczna (dodatnie odczyny Coombsa u 20% chorych), rzadko aplazja czystoczerwonokrwinkowa • Małopłytkowość z „wyparcia” i/lub immunologiczna • Hipogammaglobulinemia • Neutropenia z wyparcia i/lub autoimmunologiczna

15. Badania dodatkowe cd • Rozmaz krwi obwodowej: limfocytoza(małe, dojrzałe), cienie Gumprechta • Biopsja aspiracyjna szpiku: nacieczenie dojrzałymi limfocytami (powyżej 30%) • Trepanobiopsja: naciekanie limfocytami (guzkowy lub śródmiąższowy lub rozlany) • Immunofenotyp: CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, u części chorych CD38+, brak CD 10, CD 103; u 90% obecność immunoglobulin powierzchniowych (kappa, lambda, IgM, IgD)

16. PBL-B badania dodatkowe cd • Badania obrazowe (rtg, usg, KT, ...) • Badanie histopatologiczne węzła chłonnego • Badania serologiczne (odczyny Coombsa) • Badania biochemiczne (LDH, 2 mikroglobulina) • Badania cytogenetyczne • Badania molekularne

17. Ocena zaawansowania choroby • Klasyfikacja Rai • Klasyfikacja Bineta

18. Klasyfikacja wg Rai

19. Klasyfikacja Bineta • A – zmiany obejmują nie więcej niż dwa obszary, nie ma niedokrwistości ani małopłytkowości (przeżycie >10 lat) • B – występują zmiany (powiększenia) w trzech lub więcej obszarach (przeżycie ok. 7 lat) • C – stężenie Hb niższe niż 10g/dl lub liczba Plt mniejsza niż 100 000/μl, niezależnie od powiększenia narządów (przeżycie ok. 2 lata) Badane obszary: 1. głowa, szyja, kark, pierścień Waldeyera jako jeden obszar, 2. pachy, 3. pachwiny, 4. śledziona, 5. wątroba

20. Leczenie • Wyleczenie przewlekłej białaczki limfocytowej chemioterapią nie jest możliwe • Celem terapii jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości • Allotransplantacja komórek macierzystych- jedyna metoda prowadząca do wyleczenia (u niewielkiej grupy chorych)

21. Leczenie choroby o niskim stopniu zaawansowania • Zasada „watch and wait” • Chorzy w stadium A i bezobjawowym B wg Bineta oraz w stadium 0, I i bezobjawowym II wg Rai)

22. Kryteria progresywnej postaci CLL • Postępująca niewydolność szpiku (niedokrwistość, małopłytkowość) • Masywne (>6cm poniżej łuku żebrowego) powiększenie śledziony • Masywna(>10cm) limfadenopatia • Postępująca limfocytoza (wzrost powyżej 50% w ciągu 2 miesięcy lub czas podwojenia limfocytozy <6 miesięcy) • Autoimmunologiczna niedokrwistość lub małopłytkowość ze złą odpowiedzią na sterydy • Objawy ogólne (przynajmniej jeden): • Utrata wagi powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy • Znaczne osłabienie (stan ogólny ≤2 wg skali ECOG) • Gorączka >38ºC ≥2 tyg bez dowodu na infekcję • Nocne poty ≥1 miesiąc bez dowodu na infekcję

23. Leczenie choroby zaawansowanej lub progresywnej • Zaawansowane stadium kliniczne (C wg Bineta, III i IV wg Rai) • Niższe stadium zaawansowania (A i B wg Bineta oraz 0, I i II wg Rai) gdy spełnione chociaż jedno kryterium progresywnej postaci choroby

24. Monoterapia • Glikokortykosteroidy • Leki alkilujące- chlorambucyl, cyklofosfamid • Analogi nukleozydów purynowych- fludarabina, kladrybina, pentostatyna • Bendamustyna- analog puryn o właściwościach alkilujących • Przeciwciała monoklonalne • Rituximab (anty CD20) • Alemtuzumab (anty CD52) • Ofatumumab (rozpoznaje inny epitop CD20)

25. Terapia skojarzona • FCR lub FC (fludarabina + cyklofosfamid+/- rituximab) • LP (chloramnucyl + prednizon) • CHOP/CHOP-R (Cyklofosfamid + Vinkrystyna + Doxorubicyna + Prednizon) • RCD (rituximab + cyklofosfamid + dexamethason) • BR (bendamustyna + rituxamab)

26. Przeszczepienie allogeniczne • Jako pierwsza linia leczenia u chorych • z progresywną postacią choroby i del 17p • z zespołem Richtera • Jako druga linia leczenia u chorych • bez odpowiedzi na leczenie FCR • z częściową odpowiedzią na FCR • Obarczona dużym ryzykiem wczesnej śmierci i późnych powikłań • Stosowana u chorych do 70 rż (zredukowane kondycjonowanie)

27. Leczenie cd. • Radioterapia w przypadku masywnej limfadenopatii • Immunoglobuliny iv (w przypadku niskiego stężenia immunoglobin w surowicy) • Splenektomia w przypadku hipersplenizmu • Leki w trakcie badań • Nowe przeciwciała monoklonalne (anty CD23) • Antysensowne oliginukleotydy anty BCL-2 • Leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid)

28. Powikłania • Zakażenia • Przyczyny: defekty immunologiczne, granulocytopenia, immunosupresyjne działanie leków przeciwnowotworowych • Bakteryjne zakażenia dróg oddechowych • Infekcje oportunistyczne (zwłaszcza po leczeniu alemtuzumabem)- CMV, Pneumocystis jireveci, Herpes simplex, mykobakterie, grzyby

29. Powikłania cd. Choroby autoimmunologiczne: • Niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA) • Małopłytkowość immunologiczna (ITP) • Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA) • Autoimmunizacyjna granulocytopenia (AIG) • Zespół Evansa: AIHA+ITP(+ w 50% AIG)

30. Powikłania cd. • Zespół Richtera – transformacja do postaci histopatologicznie bardziej złośliwej (DLBCL, białaczka prolimfocytowa, chłoniak Hodgkina) • Nowotwory – rak skóry, płuca, czerniak złośliwy

31. Rokowanie Niekorzystne czynniki rokownicze: • Rozlany typ naciekania szpiku • Czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż 6 miesięcy • Obecność prolimfocytów we krwi >10% • Aktywność dehydrogenazy mleczanowej >325j/l • Aktywność kinazy tymidynowej >7 j/l • Stężenie β2-mikroglobuliny >3,5 mg/l • Aberracje chromosomowe np. del 17p • Brak mutacji części zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IgVH) • Ekspresja CD38 • Ekspresja białka towarzyszącego łańcuchowi zeta (ZAP70)

32. Kryteria odpowiedzi • Całkowita remisja • Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii • Prawidłowa morfologia (Hg>11 g/dl; Pt>100 000 /ul, limfocyty <4000 G/l; Neutrofile >1500 G/l) • Brak objawów ogólnych • Brak organomegalii i limfadenopatii • Mniej niż 30% limfocytów w biopsji aspiracyjnej szpiku • Częściowa remisja • Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii • 50% zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej • 50% redukcji limfadenopatii i organomegalii • Jeden z poniższych: • Pt> 100 000 /ul • Hg >11 g/dl

33. Kryteria odpowiedzi cd. • Choroba progresywna • Wzrost o 50% liczby limfocytów w krwi obwodowej • Zespół Richtera • Powiększenie o 50% wątroby i/lub śledziony • Powiększenie przynajmneij 2 węzłów chłonnych o 50%, każdy musi być większy niż 2 cm • Pojawenie się nowych węzłów chłonnych • Choroba stabilna • W przypadku gdy nie ma spełnionych powyższych kryteriów